Defekt hemoglobin, på både gott och ont Posterarbete - Biokemi 1 – 2009 Thomas Edgren & Hanna Sundberg Institutionen för kemi, Göteborgs Universitet Sammanfattning Sjukdomen Sickelcellanemi uppstår genom en punktmutation på kromosom 11, som vid translation leder till att fel aminosyra sätts in i β – globinkedjan hos hemoglobin. Följden blir att muterade hemoglobinmolekyler (HbS) aggregerar vilket gör de röda blodkropparna defekta och deformerade. Hypoxia och anemi uppstår. Inledning En rad olika mutationer som leder till ett defekt hemoglobin kan ge upphov olika följdsjukdomar. Vi har genom en litteraturstudie valt att undersöka hur en mutation förändrar hemoglobinets form och egenskaper och ger upphov till sjukdomen Sickelcellanemi. Sickelcellanemi Sjukdomen karaktäriseras av halvmåneformade röda blodkroppar som täpper igen kapillärer och därmed hindrar blodflödet (figur 1). Detta leder till hypoxia i vävnader. Sjukdomen är ärftlig och båda kopiorna av genen måste vara muterade (homozygot). Människor som bär på en muterad gen (heterozygot) har inte sjukdomen men är bärare av anlaget 1. Sjukdomen har selekterats fram i malariadrabbade områden, vilket kommer av att en muterad gen ger en viss resistens mot malaria. 2 Den molekylära effekten som orsakar sjukdomen beror av en nukleotidsubstitution där en adenin byts ut mot en thymin på det sjätte kodonet på β-globingenen på kromosom 11. Detta resulterar vid translation i en aminosyrasubstitution, där glutamat byts ut till valin i β- polypeptidkedjan. 3,4 Denna substitution leder till en hydrofob interaktion mellan Val 6 på en HbS- molekyl och Phe 85 och Val 88 på en annan HbS-molekyl (figur 2). Detta initierar aggregationsprocessen där 14 till 16 långa kedjor med HbS- molekyler aggregerar (figur 3) och förändrar strukturen på blodkroppen till den s.k. halvmåneformen. 2,7 Det är bara deoxy-HbS som intar en förändrad form, eftersom i oxyformen begravs Phe 85 och Val 88 p.g.a. den konfirmationsändring som sker hos alla hemoglobinmolekyler vid inbindandet av syremolekyler. 2 Anemi uppkommer på grund av att blodkropparna bryts ner i större takt än vad de kan produceras. Nedbrytningen sker i större takt eftersom membranen blir sköra. Detta beror bl.a. på att fria hemgrupper frisläpps och att dess järnjoner orsakar formation av väldigt farliga ROS föreningar (Reactive Oxygen Species) som skadar både proteiner och lipider i membranet. De skadade proteinerna i membranet har en tendens att aggregera, varpå det bildas antikroppar mot dessa kluster, vilket yttterligare bidrar till hemolys 4. Referenser 1.Sceince Encyclopedia, [090514] 2.Berg, J.M., Tymoczko, J.L., Stryer, L., Biochemistry, W.H. Freeman and Company, New York. 3.EMedicine, [090510] 4.Information Center for Sickle Cell and Thalassemic Disorders, [090510] [ Oak Ridge National Laboratory, [090519] [ National Heart Lung and Blood Institute, [090519] [ Noguchi, C. T., and Schechter A. N., The Intracellular Polymerization of Sickle Hemoglobin and Its Relevance to Sickle Cell Disease. Blood 58, Figur 1. Deformerade blodkroppar täpper igen kapillärer vilket leder till hypoxia i vävnader. 6 Figur 2. Hydrofob interaktion mellan två deoxyHbS-molekyler. 5 Figur 3. Polymeriserad hemoglobinfiber i en helixstruktur. 4,7