Att kelera eller inte kelera, det är frågan... Martin Jädersten MD PhD Fortbildningsdagarna i Linköping 2 oktober, 2014

Anledningar till att kelera

Kelering med deferoxamin förbättrar överlevnaden vid thalassemia major Grupp 1: inadekvat kelerade, medel-ferritin > 4000 Grupp 2: mer adekvat kelerade, medel-ferritin < 2000 Brittenham et al, NEJM 1994

Transfusionshemokromatos – diffus symtomatologi och klinik Hemokromatosens tre A:n asteni artralgi ALAT-stegring Smygande debut av svaghet, håglöshet, diffus buksmärta, viktnedgång, ledvärk, sänkt libido Hjärtsvikt, arytmier, leverpåverkan, diabetes, annan hormonell rubbning

Varför vi inte (alltid) bör kelera

Hög kostnad, biverkningar Per orala deferasirox (Exjade) kostnad ca 1000 kr/dag hög risk för njurpåverkan magbiverkningar deferipron (Ferriprox) kostnad ca 200 kr/dag 1% risk för agranulocytos, 5% risk för neutropeni Intravenösa deferoxamin (Desferal) kostnad ca 200 kr/dag (plus kostnad för blandning och administrering) kräver subkutan venport för effektiv dosering besvärligt att bära på infusor i 5 av 7 dygn

Tar ofta lång tid att utveckla livshotande järnöverskott Grupp 1: inadekvat kelerade, medel-ferritin > 4000 Grupp 2: mer adekvat kelerade, medel-ferritin < 2000 Kelering bra – men tar tid till hjärtsvikt och död inträder Brittenham et al, NEJM 1994

Endast ca 4 g järn totalt i kroppen Vid hemokromatos börjar kliniska symtom vid totalkropps järn 15-20 g (motsvarande 50-80 e-konc)

Effekter av järnöverskott Negativa effekter av järn beror på Inlagring i organ som hjärta, lever, endokrina körtlar Vid ferritin >1000 µg/l är förråden i RES fyllda Uppnås i regel efter 20-25 blodtransfusioner Toxisk påverkan av non-transferrin bound iron (NTBI) Labile plasma iron (LPI) kan tas upp av celler Bildar reaktiva syreradikaler Förekommer när transferrinets järnbindande förmåga överskrids  Positiv klinisk effekt på hjärtfunktion kan ses långt innan minskad hjärtinlagring kan detekteras med MR* Keleringsbehandling har därmed två funktioner Förebygger symtomatiskt järnöverskott Fe-utsöndring: 50-200 mg/vecka vid full kelering 200 mg Fe tillförs med varje e-konc Binder LPI och undviker dess toxiska effekter *Porter, Ann N Y Acac Sci 2005

Järnöverskott vid MDS - försämrar överlevnaden vid lågrisk MDS 51% Malcovati, Leuk Res 2007 (retrospective, multivariate adjustment)

Vilka patienter bör keleras? Kroniskt transfusionsbehov Thalassemi MDS, myelofibros, annan form av benmärgssvikt Förväntad överlevnad >2 år Vid MDS huvudsakligen RA, RARS, del(5q) (lågrisk-kategorier) Tar tid att utveckla symtomatisk överinlagning Ferritin >1500 (Nordiska MDS-gruppens guidelines, European Leukemia Net anger >1000) Som regel efter 20-25 e-konc Vid ineffektiv erytropoes stiger ferritin även innan uppkomst av transfusionsberoende bland annat pga supprimerat hepcidin vilket ökar järnupptaget OBS allo-kandidater bör undvika järnöverskott och kelering bör initieras tidigare* *Armand, Blood 2007; Lucarelli, NEJM 1993

Farligt med för mycket järn - men vet vi om keleringen verkligen gör nytta? Starka data att undviker/minskar järninlagring i organ och därmed minskad risk för organsvikt Förbättrad hematopoes Minskad risk för infektioner? Fritt järn utgör näring för bakterier och svampar Fallrapporter om effekt vid mucor mycos har inte kunnat bekräftas i randomiserad studie Bättre överlevnad? Retrospektiva studier talar för viss skyddande effekt

Förbättrad hematopoes Multipla fallbeskrivningar och små retrospektiva serier EPIC studien (post hoc, n=247) svarsfrekvens Erytroid 22% Trombocyt 13% Neutrofil 22%  svarsduration i median ca 6 månader Gattermann, Haematol 2012

Förbättrad överlevnad Svårt med ordentlig randomiserad studie; etik, inklusionssvårigheter n=188 94 kelerade, 94 matchade icke-kelerade Flera andra retrospektiva studier antyder överlevnadsfördel men resultaten bör tolkas med försiktighet Neukirchen, Leuk Res 2012

Hur mäts järnöverskottet? MR T2* Kan mäta både lever- och hjärtinlagring <20 ms talar för hjärtinlagring R2*=1000/T2* R2* 50=T2* 20 OBS: Endast grovt korrelerat till ferritin och antal e-konc Vid MDS påvisades hjärtinlagring vid 199 e-konc ferritin 5482 Roy, Br J Haem 2011

Intravenös kelering – förstahandsbehandling enligt FASS deferoxamin (Desferal) Halveringstid 20 minuter  kräver långtidsinfusion Ges traditionellt under 10-12 h subkutant Kan även ges som som bolus x 2 Mer effektivt om ges kontinuerligt intravenöst via venport under 5 av 7 dygn Dos 30-50 mg/kg/dag Tillägg av C-vitamin 2-3 mg/kg/dag efter 1 månads behandling ökar utsöndringen Biverkningar Vältolererat Hörsel- och synpåverkan Vid mycket snabb sänkning alt när ferritin pressas för lågt Kostnad ca 200 kr/dag (plus kostnad för blandning och administrering)

Oral kelering deferipron (Ferriprox) Halveringstid 2-3 timmar 75 mg/kg uppdelat i 3 doser Biverkningar Magbesvär 1% risk för agranulocytos, 5% risk för neutropeni  olämpligt vid MDS med neutropeni Bör kontrollera neutrofiler 1 gång per vecka Minsta keleraren, god penetrans in i celler Kostnad ca 200 kr/dag

Oral kelering deferasirox (Exjade) 20-40 mg/kg Biverkningar Halveringstid 8-16 timmar  Kan tas 1 gång per dag 20-40 mg/kg OBS börja med låg dos, öka efter tolerans Kan dela upp i flera doser per dag Intag med föda ger bättre upptag och mindre biverkningar Biverkningar Diarre 33% (vid MDS, 8% vid Thalassemi) Njurpåverkan 25%  monitorera S-kreatinin Kostnad ca 1000 kr/dag

Kombinationbehandling - orala kelerarna bättre vävnadspenetrans ”Skyttelteorin” NTBI=non-transferrin-bound iron DFP=deferipron DFO=deferrioxamin 3 DFP + Fe (DFP)3-Fe Intracellulärt DFP (DFP)3-Fe DFO Extracellulärt NTBI NTBI DFP DFO-Fe Urin Galla Modifierad efter Liu et al, Clin Haematol 2002

Sammanfattning Kelering livräddande vid livslångt transfusionsbehov Vid MDS och annan förvärvad benmärgssvikt ges kelering vid Förväntad överlevnad >2 år S-ferritin >1500 deferoxamin (Desferal) förstahandsval enligt FASS; Nordiska MDS-gruppen anger inget förstahandsval Val av kelerare efter lokala riktlinjer / patientens preferens

Referenser European Leukemia Net Guidelines (Malcovati et al Blood 2013) www.nmds.org - Nordic MDS Group Guidelines