Peter Nilsson Avdelningen för medicin Universitetssjukhuset MAS Malmö Malmö 23 oktober 2009 Behandling av hypertoni i praktiken på basen av SBU-rapport 2004, och Läkemedelsverket 2006 Peter Nilsson Avdelningen för medicin Universitetssjukhuset MAS Malmö

Måttligt förhöjt blodtryck En systematisk litteraturöversikt från Statens beredning för medicinsk utvärdering SBU-rapport 2004, nr 170/1+2

Läsaren av randomiserade kliniska studier kan reagera på olika sätt…..

Kliniska kardiovaskulära händelser som måltavla för prevention Improving the Prognosis of Patients with Type 2 Diabetes Slide 28. UKPDS: Major Cardiovascular Single Endpoints of Heart Attacks and Stroke. Hjärtinfarkt, ACS Stroke/TIA Clinical outcomes for heart attacks and strokes are worthy of special consideration, as these are the two key cardiovascular complications which influence long-term survival in patients with type 2 diabetes. …inte bara mortalitet är av betydelse, även handikapp!

Sammanfattning Hypertoni 2009 Korrekt diagnos - upprepade mätningar Graden av organskada? Kartlägg riskfaktorerna (blodfetter, glukos, rökning, albuminuri) Börja behandla med livsstilsåtgärder, sedan med läkemedel ACE-hämmare, lågdostiazider, kalciumantagonist (amlodipin) är förstahandsmedel - ofta i kombination Andrahandsmedel (?): beta-1 receptor blockerare, angiotensin-2 blockerare PN 2009

Livsstilsförändringar är basen i omhändertagandet påverkar den kardiovaskulära profilen gynnsamt kan sänka blodtrycket – åtminstone på kort sikt sänkningarna är små (1–5 mm Hg) kan förstärka effekterna av läkemedelsbehandling effekten skiljer sig inte mellan könen det vetenskapliga underlaget är begränsat vad gäller långtidsuppföljning SBU rapport 170, 2004

Fysisk aktivitet sänker blodtrycket Meta-analys, 54 RCT, totalt 2 419 personer med normalt eller förhöjt blodtryck SBT och DBT sänktes i genomsnitt 4/3 mm Hg Visst stöd för att måttligt intensiv aktivitet är effektivare än högintensiv träning Whelton PK, Chin A et al, Ann Intern Med 2002 Fagard RH, Med Sci Sports Exerc 2001

Viktminskning kan sänka ett måttligt förhöjt blodtryck En viktminskning om 3–9 % hos överviktiga hypertonipatienter sänker blodtrycket ungefär 3/3 mm Hg Dock visar SOS-studien (fetma-reducerande kirurgi) ingen långvarig blodtrycksreduktion! Mulrow CD et al, Cochrane Database Syst Rev 2000

Koständringar kan sänka BT – åtminstone på kort sikt Både kaloriintag och andel fett måste minskas för att uppnå en acceptabel sänkning av blodtrycket (DASH, 1997) 2,8/1,1 mm Hg i diet med tillägg av frukt och grönsaker 5,5/3 mm Hg i diet med frukt, grönsaker och produkter med låg fetthalt Långtidseffekterna är oklara SBU-rapport 170, 2004

Rökstopp är ett kostnadseffektivt behandlingsmål Rökning har ingen varaktig påverkan på blodtrycket skadliga effekter på hjärta och kärl De kroniska skadeverkningarna försvårar framtida behandling av högt blodtryck Rökstopp är eftersträvansvärt ur risksynpunkt SBU rapport 170, 2004

Blodtrycksläkemedel 2009 EFFEKTER SUBSTANS PROBLEM ACE-hämmare RAS blockad hosta 15% Lågdos tiazider diures, relaxation gikt, DM2 Kalciumantagonister relaxation ödem Beta-blockerare minskar CO, puls bradykardi, astma Angiotensin-2 blockerare RAS blockad dyra (ännu) CNS medel minskar sympatikus oprövade

De olika grupperna av blodtryckssänkande läkemedel har likvärdig effekt Blodtrycket sänks omkring 10/5 mm Hg av monoterapi med olika läkemedel Effekterna på insjuknande i hjärt–kärlsjukdom är likartade vid okomplicerad hypertoni Låg dos av två läkemedel ger ofta bättre effekt än höga doser av ett SBU rapport 170, 2004

Effekten av att kombinera två läkemedel är additiv Behandling Genomsnittlig minskning   i SBT relativt placebo (mm Hg) i DBT relativt placebo (mm Hg) "första"läkemedel enbart 7 4,1 "andra"läkemedel enbart 8,1 4,6 båda läkemedel tillsammans 14,6 8,6 Law MR, Wald NJ et al, BMJ 2003 Metaanalys av 354 RCT

Knappt hälften når mål-BT med först insatt läkemedel ca 1/4 behöver tillägg av annat läkemedel ca 1/4 svarar inte på första läkemedlet men kan få god effekt av ett annat medel med annan verkningsmekanism SBU rapport 170, 2004

Biverkningar är inte något framträdande problem vid låg-måttlig dos Dos-responssamband utom för ACE- hämmare Behandlingsavbrott pga biverkningar: diuretika och ACE-hämmare: 0,1 % betablockerare: 0,8 % ARB: 0 % kalciumantagonister: 1,4 % vid normal dos men 4,5 % vid dubbel Prevalensen biverkningar blir mindre än additiv då flera läkemedel kom- bineras Skillnad i prevalens (%) för rapporterade biverkningar vs placebo Dos som andel av standarddos Law MR, Wald NJ et al, BMJ 2003 Metaanalys av 354 RCT

Ordinationsföljsamhet Det finns betydande metodologiska problem som försvårar korrekta skattningar av följsamheten Upp till hälften av läkemedelsintagen (oavsett indikation) sker inte enligt ordination En Cochrane-rapport visar Färre läkemedel och färre intag/dygn ökar följsamheten men inte behandlingseffekten Speciella förpackningar gör ingen tydlig nytta Mer komplicerade åtgärder påverkar både följsamhet och blodtryck Haynes RB, McDonald G et al, Cochrane Library, 2003 Översikt som inkluderar åtta studier på hög blodtryck

Användningen av diuretika minskar medan ARB ökar Apoteket AB

En effektiv behandling kan fås för 1–2 kr/dygn! Läkemedel Kostnad per dygn (kr) Tiaziddiuretika 0,50–1,50 Beta-blockerare 1,00–4,00 ACE-hämmare 0,75–7,00 Kalciumantagonister 1,25–7,50 ARB 6,00–10,00 Källa: Apoteket, maj 2004

Fler kan behandlas effektivt till en lägre kostnad 1.7 miljarder kr: 900 000 personer Behandlas. 1.5 miljarder kr: 1,4 milj personer behandlas Dagens behandling Kostnadseffektiv behandling SBU rapport 170, 2004

Speciella hänsyn och biverkningar Kvinnor Mer hosta på ACE-hämmare Mer elektrolytrubbningar av tiaziddiuretika Ankelödem vanligare med kalciumantagonister ACE-hämmare och ARB skall inte ges under graviditet Tiaziddiuretika har en anti-osteoporotisk effekt Män Mer gikt med tiaziddiuretika SBU rapport 170, 2004

Sammanfattning - kvinnor och män Blodtrycksgränser är lika Den relativa behandlingseffektiviteten är lika Läkemedelsvalet är primärt lika Kostnadsbesparande att behandla äldre kvinnor och män samt medelålders män Det saknas kunskap om eventuella skillnader i olika utfallsvariabler mellan könen SBU rapport 170, 2004

Slutsatser Det är mer kostnadseffektivt att förbättra behandlingen för dem med måttlig-hög risk än att behandla fler med låg risk Behandling av okomplicerad hypertoni med de billigaste läkemedlen är till och med kostnadsbesparande för äldre kvinnor samt för äldre och medelålders män ACE-I och tiazid-diuretika har en särställning som förstahandsmedel SBU rapport 170, 2004

Cumulative Event Rates for the Primary Outcome (Fatal CHD or Nonfatal MI) by ALLHAT Treatment Group JAMA, 2002 Years to CHD Event 1 2 3 4 5 6 7 Cumulative CHD Event Rate .04 .08 .12 .16 .2 RR (95% CI) p value A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65 L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81 Chlorthalidone Amlodipine Lisinopril No significant difference was observed between amlodipine (the red line) and chlorthalidone (the blue line) for the primary outcome. The relative risk for amlodipine compared to chlorthalidone was 0.98, with a 95% confidence interval of 0.90-1.07. Also, no significant difference was observed between lisinopril (the green line) and chlorthalidone for the primary outcome. The relative risk was 0.99, with a 95% confidence interval of 0.91-1.08.

A randomised controlled trial of the prevention of CHD and other vascular events by BP and cholesterol lowering in a factorial study design B.Dahlof (Co-chair), P.Sever (Co-chair), N. Poulter (Secretary) H. Wedel (Statistician), G. Beevers, M. Caulfield, R. Collins S. Kjeldsen, A. Kristinsson, J. Mehlsen, G. McInnes, M. Nieminen E. O’Brien, J. Östergren, on behalf of the ASCOT Investigators Dahlöf B, et al. Lancet 2005

Amlodipine  perindopril All-cause mortality % 10.0 8.0 Atenolol  thiazide (No. of events 820) 6.0 Amlodipine  perindopril (No. of events 738) 4.0 2.0 HR = 0.89 (0.81­0.99) p = 0.0247 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 Years Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9544 9441 9332 9167 8078 Atenolol  thiazide 9618 9532 9415 9261 9085 7975

Primary end point: Non-fatal MI, fatal CHD % 5.0 Atenolol  thiazide (No. of events =474) 4.0 Amlodipine  perindopril (No. of events = 429) 3.0 2.0 HR = 0.90 (0.79­1.02) p = 0.1052 1.0 0.0 Years Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9475 9337 9168 8966 7863 Atenolol  thiazide 9618 9470 9290 9083 8858 7743 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0

Total coronary end point % 10.0 Atenolol  thiazide (No. of events 852) 8.0 6.0 Amlodipine  perindopril (No. of events 753) 4.0 2.0 HR = 0.87 (0.79­0.96) p = 0.0070 0.0 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 Years 5.0 Number at risk Amlodipine  perindopril 9639 9400 9204 8984 8744 7614 Atenolol  thiazide 9618 9373 9136 8864 8591 7470

Beta-blockerares värde? Beta-receptor blockerare har ett väl belagt värde post-MI samt vid behandling av hjärtsvikt. En tidigare meta-analys (Carlberg B, et al. Lancet 2004) ifrågasatte värdet av atenolol givet på indikation okomplicerad hypertoni En färsk meta-analys (Lindholm LH, et al. Lancet 2005) vidgar kritiken till att gälla alla beta-blockerare vid hypertoni, med bl.a. 16% överrisk för stroke jämfört med annan aktiv behandling (fast bättre än placebo) Hur kommer detta att påverka klinisk praktik? LMV workshop 2006 (2010)

Two critical meta-analyses from Sweden! Articles Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004;364:1684-89 Bo Carlberg, Ola Samuelsson, Lars Hjalmar Lindholm Department of Public Health and Clinical Medicine, Umeå University Hospital, SE901 85 Umeå,Sweden (B Carlberg MD, Prof LH Lindholm MD); and Department of Nephrology, Sahlgrenska University Hospital, Göteborg, Sweden (O Samuelsson MD) Lindholm LH, et al. 18th October 2005 Lancet

Sammanfattning 2009 Korrekt diagnos - upprepade BT mätningar Bestäm graden av organskada? Kartlägg riskfaktorerna (blodfetter, glukos, rökning, albuminuri) Börja behandla med livsstilsåtgärder, sedan med läkemedel ACE-hämmare, lågdostiazider, kalciumantagonist (amlodipin) är förstahandsmedel - ibland i kombination Andrahandsmedel: beta-1 receptor blockerare (?), angiotensin-2 blockerare PN 2009