Infektionsläkarföreningens fortbildningsmöte Mariefred 23 april 2009 Mia Furebring

”Pro sepsis”

Vad innebär begreppet sepsis? SIRS Sepsis Svår sepsis Septisk chock

Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) Två eller flera av nedanstående kriterier: 1. Temp >38  eller <36 2. Hjärtfrekvens >90/min 3. Andningsfrekvens >20/min eller pCO2 <4 kPa 4. LPK <4 eller >12 x 109/l eller >10% omogna former ACCP/SCCM; Bone, Chest 1992

Infektion, SIRS och sepsis

Svår sepsis Septisk chock Sepsis eller verifierad infektion Organdysfunktion Hypoperfusion Hypotension Svår sepsis Kvarvarande hypotension trots adekvat vätsketillförsel Organdysfunktion Hypoperfusion Septisk chock

Hypotension: (>1 timme) systoliskt BT <90 mm Hg medelartär BT <70 mm Hg behov av vasopressor/inotropt stöd Hypoperfusion: metabol acidos: BE <-5 mmol/l laktat >1 mmol/l över normalgränsen

Organdysfunktion Påverkan på lungorna PaO2 <7,0 kPa Påverkan på levern bilirubin >70 mol/l Påverkan på njurarna oliguri: <0,5 ml/kg och timme trots adekvat vätsketillförsel eller kreatininstegring under vårdtiden >45 mol/l Påverkan på koagulationen TPK <100 x 109/l eller INR >1,5 eller APT-tid >60 s Påverkan på CNS akut förändring av mentalt status, t ex konfusion

Kommentarer till definition av organdysfunktion Kriterierna förutsätter att förändringen har skett utifrån en någorlunda normal organfunktion. Om organpåverkan pga underliggande sjukdom föreligger, uppfylls organdysfunktion först vid en sepsisinducerad förändring som bedömts vara av samma storleksgrad som ovan. Ovan nämnda kriterier gäller endast under förutsättning att de inte bedömts ha andra orsaker än den systeminflammatoriska reaktionen.

Sammanfattning definitioner Svår sepsis Infektion+SIRS + endera hypotension eller hypoperfusion eller Verifierad infektion organdysfunktion Septisk chock Svår sepsis med hypotension + endera som ej svarar på adekvat mängd hypoperfusion vätska eller organ- dysfunktion

Har denna indelning en praktisk betydelse? Mortalitet (%) Sepsis 16 Svår sepsis 20 Septisk chock 46 Progress från svår sepsis  septisk chock Hos de flesta inom första dygnet - majoriteten inom 6 timmar (Rangel-Frausto, JAMA 1995) 3 IVA + 3 vårdavd i IOWA i 9 mån. Drygt 3700 pat. 110 septisk chock varav 71% utv under vårdtiden och 29% kom med chock 467 svår sepsis varav 58% hade sepsis enl bedömning tidigare under vårdtiden och 42% kom med svår sepsis. Ju fler uppfyllda SIRS-kriterier desto större tendens till sepsis och desto högre mortalitet

PIRO Predisposition Insult (infection) Response Organ dysfunction En vision för framtiden...... Om man skulle kunna mäta infl markörer och vilken genotyp pat har kan man än bättre karaktärisera pat 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International sepsis definition conference Levy et al, Intensive Care Med 2003

Patofysiologi septisk chock Vasodilatation Vätskeutträde Mikrotromboser Cellulär hypoxi Hypovolemi Lungfunktion Hjärtfunktion Försämrad O2-leverans

www.infektion.net/klinik/Sepsis/Vardprogram_Sepsis.pdf

Omedelbart omhändertagande! Syrgas Vätska Blodprover inklusive arteriell blodgas med laktat Odlingar Antibiotika Övrig behandling Övervakning

Syrgasbehandling Saturation 91-95% Näsgrimma: 2-3 liter syrgas Syrgasmask: 5-15 liter syrgas Mål Normaliserad saturation eller >93%

Omedelbart omhändertagande! Syrgas Vätska Blodprover inklusive arteriell blodgas med laktat Odlingar Antibiotika Övrig behandling Övervakning

Vätskebehandling Vätsketillförsel under 30 min: (500–)1000 ml kristalloid (Ringer-Acetat) eller (300–)500 ml kolloid Upprepa beroende på svar och tolerans tills cirkulationsmålen är uppnådda: Systoliskt BT>90 eller MAP>70 mm Hg Normaliserad diures God perifer cirkulation Normalisering av laktat

Omedelbart omhändertagande! Syrgas Vätska Blodprover inklusive arteriell blodgas med laktat Odlingar Antibiotika Övrig behandling Övervakning

Blodprov för akutanalys arteriell blodgas inklusive laktat Hb, EVF, LPK, CRP Na, K, kreatinin PK/INR, APTT, TPK bilirubin, ALP, ASAT, ALAT P-glukos överväg hjärtenzymer

Varför laktat? Stark indikator på att den metabola acidosen orsakas av cellulär hypoxi Störd mikrocirkulation: generell vasodilatation, ökad kärlpermeabilitet mikrotromboser + hypovolemi+ inflammatoriska förändringar i lungan orsakat försämrat gasutbyte+ försämrad hjärtfunktion leder till försämrad syrgasleverans, vilket i kombination med försämrat perifert utnyttjande på grund av störd mikrocirkulation ger upphov till cellulär hypoxi och anaerob metabolism. Cellerna blir för sin energiförsörjning beroende enbart av glykolysen, vilket resulterar i produktion av vätejoner och laktat. Samtidigt som vätejoner frisätts från glykolysen bildas laktat av det pyruvat, som ej kan omhändertas via citronsyracykeln. Bildat laktat diffunderar ut ur cellen. Inledningsvis kompensera med ökad extraktion av syre från blodet. Ökat laktat:Fysisk aktivitet påverkar produktionen och försämrad lever- och njurfunktion reducerar eliminationen. Nedbrytning av protein och tillförsel av glukos eller adrenalin kan öka produktionen + en del intoxikationer. Med undantag för fysisk aktivitet är dessa förändringar oftast av så pass måttlig grad att eventuellt bildade vätejoner buffras inom normalområdet för BE. Glykolysen

Varför laktat forts? Förhöjd laktatnivå är associerad med en ökad morbiditet och mortalitet (Bakker 1996, Smith 2001, Howell 2007) Sjunkande laktat inom 6 timmar är en stark markör för god prognos (Nguyen 2004) Hypovolemi, lungförändringar och försämrad hjärtfunktion leder till försämrad syrgasleverans, vilket i kombination med försämrat perifert utnyttjande på grund av störd mikrocirkulation ger upphov till cellulär hypoxi och anaerob metabolism. Cellerna blir då för sin energiförsörjning beroende enbart av glykolysen, vilket resulterar i produktion av vätejoner och laktat. Huvuddelen frisatta vätejoner binds till bikarbonatjoner och bildad koldioxid vädras ut via lungorna, vilket resulterar i sänkt pH, låg bikarbonatkoncentration och negativt basöverskott (base excess = BE) Samtidigt som vätejoner frisätts från glykolysen bildas laktat av det pyruvat som inte kan omhändertas via citronsyracykeln. Bildat laktat diffunderar ut ur cellen och utgör därmed en mätbar indikator på anaerob cellmetabolism.

Sepsismarkör? Vincent, Crit Care Med 2000 Senare studier: Finns ingen ”THE marker” Viktigast är att följa kliniska tecken tillsammans med flera biologiska markörers förlopp Vincent, Crit Care Med 2000 Senare studier: suPAR, s-TREM-1, MIF, B-type natriuretic peptide, protein C, endothelin, mid pro-ANP

CRP och eller procalcitonin (PCT)? Finns: ett flertal öppna, ej randomiserade studier av diagnostiskt och prognostiskt värde av PCT vid svåra infektioner Saknas: randomiserad, kontrollerad studie som är upplagd för att visa vilket diagnostiskt/prognostiskt mervärde analyser av CRP respektive PCT kan ha Under ”finns” kommentera att flera studier visar fördel PCT vs CRP men det sistnämnda bedöms då utan hänsyn tagen till tidsförloppet

Diagnostiskt vid SIRS/sepsis CRP versus PCT Diagnostiskt vid SIRS/sepsis Prognostiskt vid sepsis Poängtera att de mycket enkla parametrar som ingick i defintionen korrelerar till prognos. Laktat och andra fysiologiska parametrar gör det ännu bättre. Varken CRP eller procalcitonin ingår i dessa prognos bedömningar. Sammanfattningsvis är det i nuläget hyfsat enkelt avgöra om prognosen är dålig eller inte. Diagnostiskt har dessa tester större intresse.

Metaanalys SIRS – sepsis Uzzan et al Crit Care Med 2006 33 studier 1825 pat PCT: Sensitivitet och specificitet 0,78 ”PCT represents a good biological marker for severe sepsis and septic shock…..” Tang et al Lancet Infect Dis 2007 18 studier 2097 pat PCT: Sensitivitet och specificitet 0,71 ”PCT cannot reliably differentiate sepsis from other non- infectious causes of systemic inflammatory response in critically ill patients…..” Och att föreliggande resultat ej indikerar utbredd använding på svårt sjuka patienter

Sammanfattande bedömning av CRP Vid misstänkt svår bakteriell infektion visar ett flertal studier entydigt att ett högt CRP–värde har ett diagnostiskt och prognostiskt värde om trauma eller operation kan uteslutas som orsak. Det finns ”allmänt god kännedom” om CRP-tolkningen i relation till klinisk bild och tidsförlopp • CRP < 20mg/l efter < 24 timmars anamnes på svår sjukdom ger ingen information om en bakteriell infektion föreligger eller inte. • CRP < 20mg/l efter mer än 36–48 timmars anamnes på svår sjukdom talar mot att en svår generell infektionssjukdom föreligger, bör konfirmeras med ny analys efter 12 timmar. • CRP 20–100 mg/l efter < 24 timmars anamnes på svår sjukdom kan tala för en lokal eller generell bakteriell infektion och CRP bör åter analyseras efter 12 timmar. • CRP >100 mg/l kan tala för en fokal eller generell bakteriell infektion, fortsatt provtagning rekommenderas. • Snabbt stigande värden (> 50% inom 12 h) kan tala för fokal eller generell bakteriell infektion. • Snabbt sjunkande värden kan tala för terapisvar.

CRP Gruppens förslag: CRP bör rutinmässigt analyseras på alla patienter med misstänkt infektion. Vid kort anamnes bör upprepade CRP-analyser utföras. Vid svårt sjuk patient bör upprepade CRP-analyser utföras.

Sammanfattande bedömning av procalcitonin Vid misstänkt svår bakteriell infektion visar ett flertal studier entydigt att ett högt PCT–värde har ett diagnostiskt och prognostiskt värde om trauma eller operation kan uteslutas som orsak. Ännu oklart om analysen i övrigt har något mervärde med tanke på att priset är ca 6-7 högre jämfört med CRP. PCT < 0,5 ng/ml efter mer än 12 timmars anamnes på svår sjukdom talar för att svår generell infektionssjukdom inte är sannolik. Fokal infektion kan dock föreligga. • PCT 0,5–2 ng/ml kan tala för en generell infektion och fortsatt provtagning rekommenderas. • PCT > 2 ng/ml kan tala för en svår generell infektion med risk för septisk chock. • Snabbt stigande värden talar för okontrollerad infektion och risk för dålig prognos. • Snabbt sjunkande värden talar för terapisvar och god prognos

Procalcitonin (PCT) Gruppens förslag: PCT bör ej rutinmässigt analyseras på patienter med misstänkt infektion. PCT behöver ej analyseras vid svår bakteriell infektion där diagnosen är uppenbar. Analyser av PCT kan ge vägledning vid bedömning av patient med oklart tillstånd där man misstänker att en svår bakteriell infektion kan föreligga.

Leukocyter Diagnostiskt värde begränsat Lågt antal leukocyter är ett allvarligt prognostiskt tecken

Omedelbart omhändertagande! Syrgas Vätska Blodprover inklusive arteriell blodgas med laktat Odlingar Antibiotika Övrig behandling Övervakning

Mikrobiologisk diagnostik Blododla (aerob + anaerob) x 2 före första antibiotikados Övriga odlingar OBS! Får ej fördröja insättande av antibiotika! Odla från urin Odla från misstänkt fokus: t.ex. luftvägar; sputum, svalg, nasofarynx, sår, abscess, likvor, ledvätska, ascites, pleura Överväg pneumokock- och legionellaantigen i urin

Omedelbart omhändertagande! Syrgas Vätska Blodprover inklusive arteriell blodgas med laktat Odlingar Antibiotika Övrig behandling Övervakning

För varje timmes fördröjning av antibiotikainsättande sjönk överlevnaden med 8%! Retrospektiv kohortstudie 1989-2004, n=2731 med septisk chock varav 2154 fick effektiv antibiotika efter hypotension. Överlevnad Antibiotika inom 30 min: 83% Antibiotika inom 1 tim: 80% Antibiotika efter 6 tim: 42% För varje timmes fördröjning av antibiotikainsättande sjönk överlevnaden med 8%! Mediantid till insättande av antibiotika: 6 tim Kumar, Crit Care Med 2006

www.infektion.net/klinik/Sepsis/Vardprogram_Sepsis.pdf

www.infektion.net/ klinik/Sepsis/ Vardprogram _Sepsis.pdf

Antibiotikabehandling Skall sättas in inom 30 min! Aminoglykosid Gensumycin, Garamycin, Nebcina, Netilyn 4-5 mg/kg i engångsdos (ev med koncentrations- bestämning efter 8 tim eller ev på morgonen nästföljande dag) 2 mg/kg – vid stark misstanke om anuri eller grav njursvikt

Antibiotikabehandling Skall sättas in inom 30 min! Okänt fokus eller vid misstanke om pneumoni: Claforan/Cefotaxim 1 g + aminoglykosid Vid pneumokockantigen-negativ pneumoni adderas makrolid

Antibiotikabehandling Skall sättas in inom 30 min! Vid misstanke om urosepsis eller vid misstanke om infektion utgången från bukorgan eller genitalia: Claforan/Cefotaxim 1g (endast vid urosepsis) alt Tazocin 4 g Tienam 0,5-1g/Meronem 0,5-1 g + aminoglykosid

Antibiotikabehandling Skall sättas in inom 30 min! Vid misstanke om toxic shock syndrome eller nekrotiserande fasciit: Bensylpc (om ”säker” -streptokock) 3 g alt Tienam /Meronem 1 g + Klindamycin 600 mg + ev aminoglykosid Dalacin kan även påverka icke växande eller långsamt växande bakterier och är därmed icke inokulatberoende samt har visats ge en minskad toxinfrisättning

Omedelbart omhändertagande! Syrgas Vätska Blodprover inklusive arteriell blodgas med laktat Odlingar Antibiotika Övrig behandling Övervakning

Övriga behandlingar och åtgärder Sätt KAD Steroider? Det finns i det tidiga skedet ingen indikation för steroider med undantag av patienter med känd binjurebarksinsufficiens. Acidosbehandling? Bufferttillförsel vid pH >7,15 bör ej ges. Diuretika? Det saknas bevis för att diuretika förbättrar utgången hos patienter med septisk njurpåverkan. Febernedsättande? Endast om pat är kliniskt påverkad av sin temperatur

Övriga behandlingar och åtgärder forts Vid sårinfektion - behov av debridering? Misstanke om djupare abscess: kontakta kirurg. Misstanke om nekrotiserande fasciit: kontakta plastikkirurg/kirurg/ortoped. Misstanke om avstängd pyelit/empyem: Röntgen? Misstanke om kateterrelaterad infektion: ska katetern avlägsnas?

Omedelbart omhändertagande! Syrgas Vätska Blodprover inklusive arteriell blodgas med laktat Odlingar Antibiotika Övrig behandling Övervakning

Övervakning Andningsfrekvens Saturation Systoliskt och diastoliskt blodtryck/ medelartärblodtryck (MAP) Hjärtfrekvens Medvetandegrad Urinproduktion Kroppstemperatur Initialt en gång/timme under 3-6 första timmarna och om riskzon för intensivvård en gång/halvtimme MAP= diast + (syst-diast)/3 MAP har vid jämförelse med systoliskt och diastoliskt blodtryck visat sig spegla perfusionstrycket i vävnaderna bättre.

Utvärdering Senast 6 timmar efter stabilisering bör patienten utvärderas. Förnyad provtagning Adekvat antibiotikaval och dosering? Är behandlingsmålen uppfyllda?

Förnyad provtagning Arteriell blodgas inklusive laktat - efter första vätskebolus - efter ca 6 timmar Koagulationsparametrar, även vid initialt normala prover - efter 6 timmar

Behandlingsmål efter påbörjad behandling Inom 1 timme Blodtryck MAP >70 mm Hg el systoliskt blodtryck >90 mm Hg Saturation >93 % Inom 6 timmar Urinproduktion >0,5 ml/kg/h (utan diuretika) Laktatnivå Sjunkande Inom 24 timmar Andningsfrekvens Normaliserad Hjärtfrekvens Normaliserad

Indikationer för intensivvårdskontakt Cirkulatorisk indikation Kvarstående hypotension efter vätskebolus Metabolisk indikation Oförändrad eller förvärrad laktacidos efter vätskebolus Respiratorisk indikation Saturation <90% eller AF >30 med 15 liter syrgas Annan organdysfunktion - medvetandepåverkan - minskad urinproduktion - koagulopati

www.infektion.net/klinik/Sepsis/Vardprogram_Sepsis.pdf

Lars Ljungström Kärnsjukhuset Skövde

Modified Early Warning Score Stor urin-produktion 1000 ml/d <500 ml/d Ingen diures Urin Reagerar ej Reagerar på smärtstimulering Reagerar på tilltal, ej adekvat Adekvat Nytillkommen förvirring CNS >38,5 38,1-38,5 36,1-38 35,1-36 <35 Temp C >200 101-199 81-100 71-80 <70 Syst BT >130 111-129 101-110 51-100 41-50 <40 Puls/min >30 21-29 15-20 10-14 <9 Resp 3 2 1 Score Modified Early Warning Score MIG-projektet Akademiska sjukhuset 2007

Kodar för ”Systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom Diagnossättning R65.1 Tilläggskod för svår sepsis hos vuxna >18 år Kodar för ”Systemiskt inflammatoriskt svarssyndrom av infektiöst ursprung med organsvikt”. Diagnostext ändras till ”Svår sepsis”. Används som tilläggskod till infektionsdiagnos för att beteckna svårighetsgraden. R57.8 Tilläggskod för septisk chock hos vuxna >18 år Tilläggskod till infektionsdiagnos för att beteckna ”Septisk chock” (ändra text från ”Annan chock”), med eller utan positiv blododling.