Vetenskaplig rådgivning 13 juni 2012 Preklinik Sven Ekvärn Preklinisk utredare Kliniska Prövningar

Syfte med prekliniska (icke-kliniska) försök Effekt (efficacy) Farmakologisk rational, ”mode of action”

Syfte med prekliniska (icke-kliniska) försök Effekt (efficacy) Farmakologisk rational, ”mode of action” Säkerhet (safety) Identifiera risker med läkemedlet (målorgan vid upprepad dosering, gentox, reprotox etc.) Välja lämpliga safetyparametrar för monitorering i klinisk prövning Ge vägledning för val av startdos i första kliniska prövningen (FIH)

Prekliniska guidelines ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

Prekliniska guidelines ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals

Prekliniska guidelines ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals Cellterapi, Genterapi, Vacciner, Adjuvans

Den prekliniska dokumentationen Farmakologi/farmakodynamik Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning, enzymhämning m.m) Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala djur eller sjukdomsmodeller)

Den prekliniska dokumentationen Farmakologi/farmakodynamik Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning, enzymhämning m.m) Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala djur eller sjukdomsmodeller) Säkerhetsfarmakologi Akut påverkan på viktiga organsystem (CNS, hjärta/kärl, andning, njurar, mag-tarmkanalen)

Den prekliniska dokumentationen Metabolism Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo

Den prekliniska dokumentationen Metabolism Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo Farmakokinetik Bioanalysmetod Farmakokinetik i djur för prediktion av kinetik i människa Toxikokinetik i toxförsök (plasmaexponering i djur vs människa för att bestämma exponeringsmarginaler/ ”säkerhetsmarginaler”)

Den prekliniska dokumentationen Toxikologi Allmäntox efter upprepad dosering (2 v – 6 mån), genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, carcinogenicitet, fototoxicitet etc.

Den prekliniska dokumentationen Toxikologi Allmäntox efter upprepad dosering (2 v – 6 mån), genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, carcinogenicitet, fototoxicitet etc. Omfattningen beror bl.a. på typen av läkemedel, fas i utvecklingen

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl Primär- och sekundärfarmakologi

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl Primär- och sekundärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning)

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl Primär- och sekundärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke- gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level)

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl Primär- och sekundärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke- gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level) Gentox – in vitro test i bakterier (Ames test) och in vitro test i mammaliesystem

Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl Primär- och sekundärfarmakologi Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) 2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke-gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level) Gentox – in vitro test i bakterier (Ames test) och in vitro test i mammaliesystem In vitro metabolism och plasmaproteinbindning för toxspecies och människa Tänk på GLP (Good Laboratory Practice)

Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa)

Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa) Metabolism (djur ≈ människa) Huvudmetabolit(er) Farmakolgiskt aktiv metabolit(er) Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra?

Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa) Metabolism (djur ≈ människa) Huvudmetabolit(er) Farmakolgiskt aktiv metabolit(er) Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra? Farmakologi (djur ≈ människa) ”Responsive species” dvs. interagerar med samma target och ger samma farmakodynamiska effekt Homolog molekyl, transgen modell

Exploratory Clinical Trials Tidig ”fas 1” på begränsat antal försökspersoner Inte studera maximalt tolererbar dos Icke-terapeutiska doser (t.ex. PET studier) Mera begränsat toxtestningsprogram

Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden

Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden Vad ska göras och när: ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology- derived pharmaceuticals

Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden Vad ska göras och när: ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals Inför FIH Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products ICH S9 Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals Andra guidelines om hur det ska göras

Guidelines (riktlinjer) Guidelines ska hjälpa till i utvecklingen av läkemedel ej stoppa utvecklingen Om det finns goda vetenskapliga skäl att inte följa guidelines - gör det, men ge en rational Om man är osäker eller något är oklart - be om vetenskaplig rådgivning

Vetenskaplig rådgivning Rådgivning kan gälla utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när det ska göras val av lämplig djurmodell design av försök behov av specialstudier/mekanistiska försök för att förstå mekanism och klinisk relevans av observerade toxiska effekter

Vetenskaplig rådgivning Rådgivning kan gälla utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när det ska göras val av lämplig djurmodell design av försök behov av specialstudier/mekanistiska försök för att förstå mekanism och klinisk relevans av observerade toxiska effekter men INTE utvärdering av resultat eller preliminärt godkännande

Vetenskaplig rådgivning Problemområden kan vara Nya verkningsmekanismer Humanspecifika molekyler Nya terapier (cell- eller genterapi)

Vetenskaplig rådgivning Problemområden kan vara Nya verkningsmekanismer Humanspecifika molekyler Nya terapier (cell- eller genterapi) Var förberedd Läs guidelines Ställ specifika och konkreta frågor Inte bara - räcker det? Ge er syn