Allmänläkardagarna 2011-01-27 Förebygger vi komplikationer genom att behandla blodsockret? Spelar det någon roll HUR man sänker blodsockret? Har dom nya läkemedlen någon plats?

50% av typ 2 diabetikerna har komplikationer vid debut MIKROVASKULÄRA MAKROVASKULÄRA Retinopati CVL Koronär hjärtsjukdom Nefropati In the UKPDS, 50% of patients had a complication at diagnosis.1 Neuropathy affects around 70% of those with diabetes at the time of diagnosis, leading to 55,000–60,000 amputations in the USA each year.2 Retinopathy, glaucoma or cataracts occur in around 10% of people after 15 years of diabetes. Blindness affects around 2%.2 Nephropathy is the leading cause of end-stage renal disease.2 Coronary heart disease (CHD) affects 7.5–20% of all people with diabetes over 45 years of age in the USA. The risk of CHD is two to four times higher than for those without diabetes.2 Cerebrovascular disease: the risk of stroke is two to four times higher in people with diabetes. 15% of people with type 2 diabetes die from stroke.2 The risk of peripheral vascular disease is four to eight times higher in people with type 2 diabetes.2 1. UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853. 2. World Health Organization/International Diabetes Federation. The economics of diabetes and diabetes care: a report of the Diabetes Health Economics Study Group. 1999 (WHO). Perifer Kärlsjd Neuropati 1UK Prospective Diabetes Study Group. UKPDS 33. Lancet 1998; 352:837–853.

Multifaktoriell intervention typ 2 Rökning Fysisk aktivitet Övervikt Kost Statinbehandling Blodtrycksbehandling Blodsockerbehandling (metformin)

Epidemiologiskt samband 80 Mikrovasculär sjd 60 Hjärtinfarkt Incidens per 1000 patientår 40 The incidence of myocardial infarction (MI) and clinical complications in type 2 diabetes is significantly associated with glycemia. In UKPDS, the incidence rates for any end point related to diabetes increased with each higher category of updated mean HbA1c . The increase in the incidence rate for microvascular end points was greater over the range of increasing glycemia than was the increase in the incidence rate for MI. Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412. 20 5 6 7 8 9 1 1 1 Updated mean HbA1c (%) Error bars = 95% CI Adjusted for age, sex, and ethnic group Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405–412.

Typ 1 Stockholmsstudien 1987 DCCT 1993 (6,5 år) Absolut riskreduktion på 20-30% avseende mikrovaskulära komplikationer (ögon, njurar, nerver) per 1% sänkt HbA1c på 7 år = NNT ca 4 på 7 år. Riskökningen är exponentiell ! Ingen signifikant effekt på hjärtinfarkt eller stroke (ung frisk typ 1-population)

DCCT/EDIC 18 års uppföljning Observationsdata Effekten på mikrovaskulära komplikationer kvarstår. ”Metabolt minne?” 60% lägre incidens av hjärtinfarkt och stroke i den ursprungliga behandlingsgruppen. Fortsatt små tal.

UKPDS (33) 1998 (typ 2) Likartad riskminskning avseende mikrovaskulära komplikationer som DCCT 25% per 1% HbA1c. Ingen signifikant minskad risk för hjärtinfarkt, stroke eller död (p=0,052) under studietiden.

UKPDS (34) – metformin 39 % minskad risk för hjärtinfarkt 49% minskad risk för diabetesrelaterad död.

UKPDS (34): Metformin eller SU/Insulin hos överviktiga SU or insulin MET -10 -20 P = 0.11 Reduktion av risk för hjärtinfarkt Metformin vs konv behandling (%) -30 In the UKPDS, metformin gave a significantly greater risk reduction for myocardial infarction compared with conventional therapy. There was no significant reduction in risk for myocardial infarction in those allocated sulfonylurea or insulin therapy. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854–865. -40 P = 0.01 -50 -60 (n = 324) Adapted from UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:854–865.

UKPDS 17 årsdata Observationsdata Effekten på mikrovaskulära händelser kvarstår Man kan signifikant påvisa en riskminskning för hjärtinfarkt och stroke i behandlingsgruppen. Den positiva effekten av Metformin kvarstår ”Metabolt minne”?

Nya randomiserade studier ACCORD 2008 ADVANCE VADT

ACCORD (1) 10 251 patienter 62 år (känd diabetes 10 år) 35% var hjärtsjuka HbA1c medel 7,1% Snabb sänkning av HbA1c (1% per månad) Behandlingsgruppen HbA1c 5,4% Kontrollgruppen HbA1c 6,5%

ACCORD (2) Studien avbröts efter 3,5 år Färre nonfatala hjärtinfarkter 257 patienter i behandlingsgruppen dog 203 patienter i kontrollgruppen dog

ACCORD (3) varför? ”Snabb” sänkning av HBA1c? Risker med låga blodsockervärden? Färre hjärtinfarkter men högre mortalitet ! Metformin, Insulin, Glitazoner, SU? Viktökning? Vätskeretention? Redan högriskgrupp? De i behandlingsgruppen som INTE svarade på behandlingen var de som dog i störst utsträckning!

P-Glukos Att sänka blodsockret minskar kraftfullt risken för mikrovaskulära komplikationer. Ej ännu påvisat i randomiserade kontrollerade långtidsstudier. Är högt P-Glukos bara en riskmarkör och ingen riskfaktor för makrovaskulära komplikationer? Meta-analys i Diabetologia: Sänker man HbA1c 9 mmol/mol (0,9%) blir NNT 118 i 5 år för att förhindra 1 stroke eller 1 hjärtinfarkt Observationsdata talar för att vinsten avseende hjäta och kärl kommer efter 10-15 år.

Farmakologisk INTENSIVBEHANDLING ”Yngre” (förväntad livslängd >7-10 år) Tidigt (”släpp inte iväg dom?) Ögon och njurkomplikationer

Mindre intensiv behandling Hög ålder. Kort förväntad livslängd. Risk för insulinkänningar.

Spelar det någon roll HUR Fysisk aktivitet (ökad muskelmassa) Normalvikt (minskad bukfetma) Metformin (mikro och makro) Insulin och SU (mikro) Nya preparat ??? Glitazoner och Inkretiner

1. Metformin Ökar leverns insulinkänslighet 2. Insulinfrisättare Novonorm Starlix Amaryl SU Ökar insulinfrisättning vid högt B-Glukos. Mot postprandiella stegringar 3. PPAR-gamma Actos (Avandia) Ökar insulinkänslighet i fett- och muskelceller 4. Glukosoxidas- Glucobay Fördröjer glukosupptaget 5. GLP-1 analog DPP4-hämmare Byetta Victoza Januvia Galvus Onglyza Stimulerar insulinfrisättning Hämmar glukagon 6. Preparat för Viktreduktion Xenical Hämmar fettupptag 7. Insulin NPH till natten, Måltidsinsulin Mixinsulin Minskar glykogenolys, ökar perifert glukosupptag

Actos (Avandia) 2000 Inga hållpunkter för cancer eller levernekros Inga känningar. Vätskeretention (hjärtsvikt) Försiktighet ihop med insulin. Positiva effekter på ”surrogatmarkörer”??? Verkar på en intracellulär transkription som kodar för enzymet PPAR-gamma.

Adopt-studien, Avandia 2006 ”Kostsvikt” / Diabetes 0-2 år. Metformin 2 g - SU - Avandia 8 mg. 4,5 års uppföljning. HbA1c under 6% SU: 33 mån Metformin: 45 mån Avandia: 60 mån 7 kg viktuppgång – vätskeretention (jfrt Metformin). Frakturer ? Ingen skillnad avseende hjärtinfarkter

Glitazonerna 2008

Recordstudien 2009 5,5 år 4 400 pat Jfrt Metformin och SU Ingen sign skilln mortalitet och makrovaskulära komplikationer. Ökad frakturrisk Betacellsparande ? Ökad risk för hjärtsvikt.

Indikationer Actos Inga känningar (lastbil, pilot mm). Alternativ till metformin vid biverkningar eller njursvikt. Enstaka fall ihop med insulin 8-17 kr/dag

GLP–1 och GLIP GLP-1 och GLIP är kroppsegna hormoner (peptider) Stimulerar insulifrisättning vid matintag Hämmar glukagonfrisättning Viktregulation Förlångsammar magsäckstömning Påverkar CNS (mättnadskänsla) Mm ? Mycket kort halveringstid. Bryts ner av enzymet DPP4.

GLP1-analog Byetta, Victoza Byetta från Gilaödlan, Victoza syntetiserat Sprutas sc. Byetta x 2, Victoza x 1 Halveringstid Byetta 2,4 timmar, Victoza 13 timmar HbA1c 0,8-1,5% Viktminskning ca 2 kg Illamående Indikation typ 2 i tillägg till tabletter Inga känningar. 31,00 kr/dag Inga långtidsdata

Uppföljning Momentan effekt på blodsockret om det fungerar. Vikten HbA1c/Vikt efter 3 månader.

DPP4-hämmare (Januvia, Galvus, Onglyza) DPP4 är enzymet som bryter ned GLP1 och GLIP HbA1c-sänkning ca 0,8-1% Viktneutralt Tabletter Inga känningar 100 mg/dag = 15,00 kr Långtidsdata

Några slutsatser (Nationella Riktlinjer) Livstilsintervention är alltid nummer ett. Behandla blodsockret early and tight !!! Metformin (prio 1) SU eller insulin vid otillräcklig effekt. Glitazoner kan prövas i utvalda fall. (prio 9) Inkretiner kan prövas i sällsynta utvalda fall. (prio 10)