Antibiotika-profylax till svårt neutropena patienter: NEJ!!! Christine Wennerås Sahlgrenska universitetssjukhuset Hematologi Klinisk mikrobiologi

Vad är jag rädd för?

Skånskan 2013-09-05 ”Stort pådrag efter två dödsfall på Sus” LUND. Två leukemipatienter har under kort tid avlidit efter att ha smittats av en multiresistent bakterie på SUS hematologi- och koagulationskliniken i Lund. Det handlar om en för Sverige ovanlig, multiresistent bakterie, Pseudomonas aeruginosa. – Men här fanns ingen antibiotika att ta till, därför är det oerhört allvarligt.

ESBL SMI statistik ESBL-CARBA

neutropena hematologpatienten Infektionsrelaterad dödlighet = 4-9 % Cometta, Clin Infect Dis, 2003, Bucaneve, NEJM, 2005 Cattaneo, Scand J Infect Dis, 2010

fienden Bakterier Svampar

Svamp- och bakterieprofylax högrisk hematologpatienter Konsensus Svamp- och bakterieprofylax högrisk hematologpatienter

Antimikrobiell primärprofylax i sverige Skydd mot gramnegativ sepsis Kinolon: Ciprofloxacin Skydd mot invasiv svampinfektion: Candida (+ Aspergillus) Triazol: Fluconazol (Posaconazol)

Riktlinjer tyskland: Antibakterieprofylax Indikation kinolon profylax Evidensgrad Högrisk patient: feber och infektion A-I Lågrisk patient: feber och infektion B-I Högrisk patient: dödlighet B-II Lågrisk patient: dödlighet C-II Neumann, Ann Hematol, 2013

Neutropena febersyndrom bland hematologpatienter Drabbar merparten av neutropena patienter ≥ 50% ”steril systemisk inflammation” orsakad av cellsönderfall, cellgift, andra läkemedel, immunkomplex, etc Kliniskt relevant mikrob påvisas i cirka 30-40% av fallen ? Ska vi behandla all feber med antibiotika?

Svamp- och bakterieprofylax högrisk hematologpatienter Vetenskap Svamp- och bakterieprofylax högrisk hematologpatienter

Effektiv profylax – vad är det? Mått Färre feberepisoder Färre sannolika/säkerställda/svåra/genombrotts infektioner Färre sjukhusinläggningar för infektion Minskad infektionsorsakad dödlighet Minskad total dödlighet

Studiedesign-problem antibiotikaprofylax Signal man vill mäta = incidens av farlig infektion Bakgrundsbrus = dödlighet av andra skäl

Viktigaste 2 studier antibakterie-profylax Levofloxacin mot placebo dubbelblind Färre feberepisoder  Färre säkerställda/ sannolika infektioner   Färre sjukhusinläggningar för infektion  Minskad total dödlighet NS NS Bucaneve, NEJM, 2005 ; Cullen, NEJM, 2005

Meta-analys kinolon-profylax Endast placebo-kontrollerade randomiserade studier Imran, Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2008

Multicenter prövningar Klinisk vardag

OBS! Dåligt upptag av Posaconazole Ingen syrahämning 75% Drabbade av invasiv svamp Neutropena MDS/AML-patienter med posaconazole profylax 200 mg x 2 W Virginia, USA, n = 21 Bryant et al, Int J Antimicrob Agents 2011

Principer för resistensutveckling Antibiotika lyckas mycket sällan slå ut hela den patogena mikrobpopulationen Överlevare kan mutera – naturlig selektion ”Multi-klass” resistensgenöverföring Cowen, Annu Rev Microbiol, 2002

Resistens vid kinolonprofylax Alla vuxna som transplanterades i Pisa år 2002 (n=42) Autolog (n= 33) Allogen (n=9) Ciprofloxacin eller levofloxacin (5-12 månader) Sepsis n = 21 Bonadio, Biomed Pharmacother, 2005

Kinolonprofylax grampositiva genombrottsinfektioner Levofloxacin-profylax (1 tablett 500 mg per dag) Neutropena hematologpatienter i Amsterdam (n=20) Profylax Patienter med kinolon-resistenta viridans-streptokocker i svalget Dag 0 0/20 Dag 11-21 4/20 4 patienter utvecklade bakteremi med kinolonresistenta grampositiva bakterier Timmers, Bone Marrow Transplant, 2004

Risk med kinolon-profylax Clostridium difficile diarré n = 5619 patientjournaler, 7421 antibiotikabehandlingstillfällen Antbiotika-klass Justerat ”hazard ratio” Kinolon 3.44 (95% CI = 2.65-4.47) Cefalosporin, klindamycin b-laktam/laktamashämmare 1.56-1.89 Pépin, Clin Infect Dis, 2005

Selektionstryck av levofloxacinprofylax Hematologi, Brescia, Italien Alla inlagda patienter år 2004-2007 (n= 1892) Mikrobiologiskt säkerställda infektioner n = 310 Levofloxacin-profylax om förväntad neutropeni > 7 D Mål: Jämföra tidstrend första (period A) jmf sista (period B) Cattaneo, Scand J Infect Dis, 2010

Selektionstryck levofloxacinprofylax A, B = 18 mån perioder Cattaneo, Scand J Infect Dis, 2010

Infektionsrelaterad dödlighet Infektioner Andel % Alla 27/310 8.7 Svamp 10/33 30 Grampositiver 11/151 7.3 Gramnegativer 8/182 4.4 Enterokock, streptokock eller Pseudomonas 12/27 44 Multivariat analys Odds ratio för död Svamp 5.14 (1.8-14) P =.002 Multiresistent patogen 6.3 (1.6-24) P .007 Cattaneo, Scand J Infect Dis, 2010

Neutropen feber i hemmet Ciprofloxacin Vad ska vi annars ge? Fördel för patienter att vara hemma - undvika multiresistenta sjukhusbakterier (nosokomial smitta)

Svamp- och bakterieprofylax högrisk hematologpatienter

Skräddarsy profylax Sjukhusets Mikrobflora Resistensmönster Enskilda patienter Riskbedömning Mikrobövervakning

datorprogram Riskbedöma patienter + deras mikrober Ålder Sjukdom Behandling (remissionsyftande, reducerad konditionering, GVH-risk, etc) Övervakningsodlingar Antigentester Mikrob-DNA

Hur ska vi ge antibiotika? Koncentrationsbestämning? Interaktion med andra läkemedel? Hur länge? Början av neutropena perioden? Hela cellgiftskuren? Post-tx? Byta läkemedel? Lägga till?

nyckelfrågor Hur kan vi hålla våra patienter vid liv och infektionsfria under de perioder de är som mest immunhämmade? Kieren Marr, Clin Infect Dis, 2009 Vilket ansvar har vi för framtida generationer av hematologer och patienter avseende resistensproblematik?

Resistens och infektionsproblematik

Deppa inte forska!