Catarina Canivet DL, St Lars VC, Lund Synpunkter på utredning och behandling av testosteronbrist i primärvården Catarina Canivet DL, St Lars VC, Lund

Arver 2009

Primär hypogonadism Felet sitter i testikeln Höga halter FSH / LH Vanligast = Kleinefelters syndrom XXY 1 / 700 pojkar föds med detta Upp till 70% odiagnostiserade

Sekundär hypogonadism Hypofystumör HIV Avancerad njursvikt M fl Normala eller låga LH-nivåer

Sekundär hypogonadism Hypofystumör HIV Avancerad njursvikt M fl Normala eller låga LH-nivåer Late onset hypogonadism

Sekundär hypogonadism Hypofystumör HIV Avancerad njursvikt M fl Normala eller låga LH-nivåer Late onset hypogonadism LOH = Andropaus Testosteronbrist-syndrom Androgen deficiency in the ageing male (ADAM) Manlig menopaus

Två uppmärksammade artiklar i svensk dagspress hösten 2011 skrivs av allmänläkare Nu: Inga ”Let’s talk balls” kvar på nätet…

Patientbroschyr från Bayer Faktagranskning: Stefan Arver

Forts….

Patientbroschyr från Svensk Andrologisk Förening

SFAM: Staffan Svensson och Jan Håkansson

Svensk Andrologisk Förening, 2010

Svensk Andrologisk Förening

Svensk Andrologisk Förening

Svensk Andrologisk Förening

Svensk Andrologisk Förening

Hemokromatos…?

Svensk Andrologisk Förening

Svensk Andrologisk Förening

Positiva behandlingseffekter! Ökad muskelstyrka, mindre fett Ökad bendensitet Bättre erektion Bättre humör Ökad insulinkänslighet vid metaboliskt syndrom Lakshman 2009; Sing 2011

Shores 2012

Positiva behandlingseffekter! Ökad muskelstyrka, mindre fett Ökad bendensitet Bättre erektion Bättre humör Ökad insulinkänslighet vid metaboliskt syndrom Ökad överlevnad i observationsstudie Lakshman 2009; Sing 2011; Shores 2012

Kontraindikationer Prostatacancer (bröstca, leverca) Högt EVF? Sömnapnésyndrom? Obehandlad hjärtsvikt

Behandling och kostnad Nebido inj. Två inj. med 6 veckors intervall; därefter ca var 12:e vecka Ges långsamt im 1100 kr/dos Testogel 1-2 doskuddar/dag = 450 – 900 kr/mån Tostrex dospump startdos 3 g/dag = ca 600 kr/mån

Uppföljning Efter 3 – 6 mån: Effekt på symptomen? Var 3:e månad första året, sedan årligen: Testosteron PSA Hb och EVF Årligen: Prostatapalp Enl vissa: Lipidprofil efter 6-12 mån, sen årligen; leverfunktion med jämna mellanrum.

Problem för ansvarsfull primärvårdsläkare… Vad är ”normal” testosteronnivå hos en äldre man? Hönan och ägget – vad ska behandlas? Ökad risk för hjärthändelser vid behandling? Brist på långtidsstudier Koppling till läkemedelsindustrin – objektiv utvärdering saknas Kostnader / prioriteringar i vården

1. Vad är ”normal” testosteronnivå hos en äldre man?

Testosteron under åldrandet; smala streck är enskilda individers utveckling Design: A prospective cohort study of health and endocrine functioning in randomly selected men with a baseline visit (T1, 1987–1989) and two follow-up visits (T2, 1995–1997; T3, 2002–2004) was conducted. Participants included 1667 men aged 40 to 70 at baseline; follow-up was conducted on 947 (57%) and 584 (35%) at T2 and T3, respectively. Araujo, 2011

Testosteron under åldrandet; 8 – 12 = ”gråzonen” Ca 12 Ca 8 Design: A prospective cohort study of health and endocrine functioning in randomly selected men with a baseline visit (T1, 1987–1989) and two follow-up visits (T2, 1995–1997; T3, 2002–2004) was conducted. Participants included 1667 men aged 40 to 70 at baseline; follow-up was conducted on 947 (57%) and 584 (35%) at T2 and T3, respectively. Araujo, 2011

N=1532

Vad är ”normal” testosteronnivå hos en äldre man? Testosteronnivåerna sjunker gradvis med åldern, ca 1 – 2% / år Med åldern minskande känslighet för testosteron i målorganen Felkällor / osäkra faktorer Säsongsvariabilitet: Högst på hösten, lägst på sommaren Födointag före provtagning Stress eller fysisk aktivitet före provtagn: Falskt för lågt Sex aktivitet eller rökning före provtagn: Falskt för högt Hur mycket är biologiskt aktivt? Beror bl.a. på SHBG-halten Araujo 2011; Travison 2007; Arianayagam 2010 m fl

SHBG= Sexual-hormon bindande globulin: Arver 2009

Östrogen förmedlar testosteronets effekt på fettupplagring och en del av dess effekt på sexuell funktion hos män ”Man måste vara ödmjuk mot labvärden av testosteron…kan betyda olika saker hos olika individer”.

2. Hönan och ägget – vad ska behandlas? Tillstånd med låga testosteron-nivåer: Diabetes typ 2 / metabola syndromet / fetma Kardiovaskulär sjukdom Osteoporos KOL Depression Alkoholöverkonsumtion Kronisk sjukdom Läkemedel …med flera Botas med testosteron…?

Vad kom först, T-sänkningen eller…? Shi et al. , 2013 1600 medelålders män följdes under 5 år T mättes liksom sjuklighet, fetma, rökning, sociala faktorer T sjönk hos män som Hade depression Utvecklade kronisk sjukdom T steg hos män som Var gifta / sambo vid båda mätpunkterna

Fetma och övrig sjuklighet kommer före låga T-nivåer T-ändring ↓ ↑ Multivariat analys Slutsats: Fetma och övrig sjuklighet kommer före låga T-nivåer Shi et al. 2013

Wu et al. 2010 – avgränsa friskt från sjukt? 3369 män 40-79 år, från åtta eur. länder undersöktes T-mätningar jämfördes med symptomskalor och övrig sjuklighet Förekomst av många klassiska ”hypogonadism”-symptom, t ex nedstämdhet, var inte associerat med låga T-halter

Wu et al. 2010 – avgränsa friskt från sjukt? Högre sannolikhet för låga Testosteron-nivåer(< 11) om samtidigt minst tre sexuella spt: Lågt antal morgonerektioner Erektil dysfunktion Låg förekomst av sex tankar ETT symptom räckte inte…

”…the weak overall association between symptoms and testosterone levels…” Wu, 2010.

“LOH -syndromet” enl.Wu et al. 2010 Minst tre sexuella symptom och T < 11 Prevalens: 2.1 % i hela populationen 3.2% i åldersgruppen 60 – 69 år 5.1% i gruppen 70 – 79 år

Slutsats Wu et al. 2010 – avgränsa friskt från sjukt? LOH är ett multifaktoriellt syndrom i vilket hög ålder, fetma och allmänt hälsotillstånd bidrar till både låga T-nivåer och symptom Minst 3 sex spt bör krävas före T-provtagning av äldre män Förekomst av syndromet ≠ indikation för behandling. RCT behöver göras för att fastställa vinster och risker med behandling

3. Ökad risk för hjärthändelser vid behandling?

Basaria 2010 209 män, medelålder 79 år, med rörelsehinder 23 personer i T-gruppen fick kardiovaskulär händelse, mot 5 i placebo-gruppen

Basaria 2010 209 män, medelålder 79 år, med rörelsehinder 23 personer i T-gruppen fick kardiovaskulär händelse, mot 5 i placebo-gruppen Kritik: “De var ju så sjuka redan…” Svar: “Ja, …high prevalence of hypertension, diabetes, hyperlipidemia, and obesity among the participants…”

51 testeronbehandlingsstudier publicerade 2003 – 2008 Uppföljningstid 3 mån (vanligast) – 3 år ”…Current evidence about the safety …is of low quality and hampered by the brief study follow-up.” Fernandez-Balsells 2010

4. Koppling till läkemedelsindustrin – objektiv utvärdering saknas

Jävsdeklaration

Hur stor blir risken (Odds ratio) för CV-händelse vid testosteronbehandling? Metastudie 2,994 män OR för att T-behandling → CV-händelse: Totalt: 1.54 (95 % konfidensintervall 1.09 – 2.18) Industri-oberoende studie: 2.06 (1.34 – 3.17) Finansierad av industrin: 0.89 (0.50 – 1.60)

5. Kostnader / prioriteringar i vården

Källa: Staffan Svensson

Slutsatser, enligt Staffan Svensson, Läkarstämman 2012 Evidens saknas för testosteronbehandling av äldre män med "Late Onset Hypogonadism" Behandlingen är experimentell och skall endast användas under kontrollerade former, dvs i randomiserade studier Mätning av testosteron vid ospecifika symptom... bör undvikas Primärvården bör vara uppmärksam på fall av klassisk hypogonadism (tex Klinefelters syndrom), där testosteron är en verksam behandling

Är vi överens med urologerna? Slutkläm i referat från stämman 2012 ”Staffan Svensson avvisade bestämt behovet av vårdprogram för testosteronbehandling. Däremot tycktes talarna vara överens om behovet av randomiserade kliniska prövningar för att säkerställa långtidseffekter och biverkningar… Deltagarna var också eniga om att industrin inte skulle vara inblandade i framtida riktlinjearbeten.”

Sammanfattning En ökad uppmärksamhet i primärvården avseende primär hypogonadism vore önskvärd

Sammanfattning En ökad uppmärksamhet i primärvården avseende primär hypogonadism vore önskvärd ”Late onset hypogonadism”: Osäkra referensnivåer – risk för medikalisering av normalt åldrande? – ”Disease mongering” Mycket talar för att sjuklighet/passiv livsstil/fetma oftast kommer FÖRE låga testosteronnivåer. Kan anses diskutabelt att behandla ”epifenomen”. Korta uppföljningstider hittills och möjligen ökad risk för hjärthändelser: Inte patientsäkert att i nuläget sprida på många behandlare Industri-oberoende utvärdering saknas Kan bli stora kostnader för både utredning, behandling och uppföljning. Inga hälsoekonomiska analyser har gjorts i Sverige

Tack för uppmärksamheten!