Läkemedelsutveckling Fredrik Hieronymus

Mål Övergripande förståelse för hur läkemedelsutveckling går till i praktiken, såväl för den prekliniska som den kliniska fasen. Inte specifik kunskap gällande preklinisk läkemedelsutveckling. Inte specifika exempel avseende droger som lyckats eller misslyckats fatalt.

Disposition Introduktion & kort historia Läkemedelsutveckling Serendipitet & informerade gissningar Preklinisk fas Klinisk fas Post-registreringsfas (farmakovigilans och real-world-efficacy) Öppna frågor

Introduktion Varför läkemedelsutveckling? Vi vet att vi är biologiska varelser vars överlevnad, välbehag, funktion och trivsel är direkt avhängig av underliggande biologiska processer. Vi vet vidare att dessa underliggande processer inte är oföränderliga utan kan påverkas av en mängd faktorer, inte minst vilka kemiska substanser som finns i dess omedelbara närhet. Givet den stora potentiella vinsten för organismen så vore det synnerligen underligt om vi inte försökte lära oss så mycket som möjligt om dessa system så att vi kan påverka dem i en, för oss, gynnsam riktning.

Introduktion II Läkemedelsutveckling Syntes av olika vetenskapliga discipliner Biologi Kemi Statistik Bioinformatik Ekonomi Samspel mellan privat industri, offentligt finansierad grundforskning och regulatoriska myndigheter. Stort allmänmänskligt intresse

Introduktion III Att utveckla ett läkemedel Primära mål Sekundära mål Säkerhet Effektivitet (Lönsamhet) Sekundära mål Kostnadseffektivitet

Introduktion IV Preklinisk fas Klinisk fas Identifiering av target Validera att modulering av biologiskt target faktiskt åstadkommer den förändring man hoppas frambringa. Identifiering & optimering av kandidatsubstanser Utvärdering i djurmodeller Klinisk fas Utvärdering i människa Registrering Utökad uppföljning i människa

Historia Några milstolpar, ingen kronologi. Det centrala steget i läkemedelsutveckling – den kliniska utvärderingen – har alltid varit närvarande. Förbättringarna av processen har tenderat att antingen: (1) Förbättra de kliniska prövningarna (patientsäkerhet) (2) Förädla (renodla) de prövade substanserna (3) Göra trial-and-error arbetet mer strukturerat och, på så vis, mer fruktbart. (4) Ökad kringliggande kunskap, d.v.s ökad förståelse för vad vi bör mäta och hur vi kan mäta det.

Historia II Sedan urminnes tider Trial-and-error Örter, animaliska produkter, mineraler Modern liknelse: stora och ostrukturerade kliniska studier utan riktning samt med tveksam etik och uppföljning som undersöker naturligt förekommande substanser i dess naturliga form.

Historia III Reduktionism och kemisk raffinering (Urminnes tider -> ) Det kanske inte är hela plantan/djuret/bergarten som är intressant? Reningsprocesser som exempelvis destillering innebär att koncentrationen av en viss substans kan ökas. Olika medicinalberedningar (lotion, salvor, krämer) såväl som kompresser kan förändra hur väl ett topikalt läkemedel upptas av kroppen.

Historia IV Skepticism och vetenskaplig metod (1650 ->) Motverka ”magiskt tänkande”. Empiri har sannolikt alltid varit dominerande när orsak-verkan är uppenbar (e.g., alkohol ger berusning, curare bedövar), men när orsakssambanden inte är lika uppenbara/direkta tenderar vi att dra felaktiga slutsatser (e.g., endokannibalism hos Forefolket ger livshotande sjukdom 5-20år senare). Deskriptiv & inferentiell statistik

Historia V Industrialisering & vetenskapliga framsteg (1800 -> ) Industrialiseringens direkta effekter såsom möjlighet till massproduktion av teknologisk utrustning förändrar landskapet för läkemedelsutveckling. Även dess indirekta effekter (e.g., centralisering av kompetens) påverkar stort. Informationsteknologi möjliggör lagring och bearbetning av datamängder som det tidigare var omöjligt att hantera. Förståelse för placeboeffekten (1960-talet). Åtstramade regelverk (Thalidomid 1962, TGN1412 2006, djurrätt).

Läkemedelsutveckling idag

Läkemedelsutveckling Två vägar Informerade gissningar Serendipitet

Kort om serendipitet Vanligare förr i tiden (etikkommitéer var inte legio och enskilda läkare kunde, mer eller mindre, beordra en klinisk prövning). Om patologisk förståelse saknas är serendipitet enda vägen framåt. Penningbrist på sjukhuset där Kuhn arbetade ledde till att läkemedelsbolaget Geigy tillfrågades om de händelsevis hade några nya oprövade ”antipsykotiska” droger i lager. Han fick en nysyntetiserad släkting till klorpromazin, då kallad G22355, numera imipramin. För övrigt tämligen värdelöst som antipsykotika. Roland Kuhn 1912 - 2005

Kort om serendipitet II Isoniazid & iproniazid (1871 -> 1953) Bensylpenicillin (1928 -> 1941) Lidokain (1937 -> 1943) Imipramin (1957) Sildenafil (1996)

Preklinik Target discovery Target validation Finna en måltavla som man tror är relevant för en sjukdom eller ett symtom. Target validation Säkerställa att en manipulation av ens target faktiskt ger den effekt man vill uppnå (e.g., att inhibition av ett enzym viktigt för syntes av ett visst ämne de facto ger en koncentrationsminskning av detta ämne). Viktig fas då det inte är ovanligt att en förändring i ett system leder till en kompensatorisk förändring i ett sammanlänkat system. Kan egentligen endast undersökas fullt ut i kliniska studier. Pre-kliniskt kan exempelvis RNAi och gen-knockouts prövas i försöksdjur.

Hit -> Lead -> Candidate drug Preklinik II Lead-identification Identifiera en substans som uppvisar effekt på ens avsedda target (hit / lead). Lead-optimization Optimera kandidatsubstansen så att dess positiva egenskaper renodlas (e.g., ökad affinitet) och dess negativa egenskaper minimeras. Hit -> Lead -> Candidate drug

Preklinik III Lead-identification Substansbibliotek Kan vara naturprodukter, kroppsegna substanser, andra företags läkemedel, etc. Massproduktion & masstestning HTS – high throughput screening, automatiserad testning av ett stort substansbibliotek mot en viss måltavla. Kvantitet före kvalité Bättre gissningar Strukturbaserad modellering och virtuell screening SAR – Structural Activity Relationship QSAR – Quantitative SAR Prediktiv ADME

Preklinik IV Lead-optimization Öka specificitet Öka affinitet E.g., effekt eftersöks på kortisonreceptorn men inte på närbesläktade receptorer (e.g., aldosteron, progesteron). Öka affinitet Förändra ADME-egenskaper ~40% av alla leads faller bort p.g.a. bristfällig ADME-profil.

Preklinik V De tre sista stegen i den prekliniska processen går in i varandra. Efter lyckad lead-identification/lead-optimization blir t.ex. target validation mycket enklare att genomföra i försöksdjur. När en kandidatdrog väl har identifierats och optimerats så utförs naturligtvis även in vivo djurförsök i syfte att utvärdera effektivitet och säkerhet (farmakokinetik, toxikologi, farmakodynamik, catch-all labparametrar etc.) innan den kliniska fasen inleds. Vanligtvis så kräver regulatoriska myndigheter och etikkomitéer att djurstudier har genomförts innan humanstudier påbörjas.

Den kliniska fasen

Klinisk fas Endast experiment i människa kan ge slutgiltigt besked om en kandidatdrog är säker och effektiv. Uppdelad i fyra klassiska faser (numera anges sex faser) Dock är det ibland svårt att dra skarpa gränser mellan fas I/II och II/III. Målet är att först påvisa säkerhet, sen bevisa effektivitet. Säkerhet är relativt. E.g., cytostatika.

Fas 0 Utvärdering av kandidatsubstanser n: 10 – 15. Friska frivilliga. Subterapeutiska doser, engångsadministrering. Basal farmakodynamik och farmakokinetik. En fas 0 studie ger ingen konkret information om säkerhet och effektivitet då doserna, definitionsmässigt, är subterapeutiska. Många studier skippar denna fas och går direkt på fas I.

Fas I Initial säkerhetsutvärdering i människa n: 20 – 100. Friska frivilliga (om inte behandlingen misstänks ge allvarliga bieffekter ex. cellgifter). Subterapeutisk dos initialt som successivt ökas. Dose-escalation study Single ascending dose Multiple ascending dose Food effect (crossover studie där samma subjekt intar drogen såväl på fastande som nyfylld mage). Mål: finna den dos / det dosområde där läkemedlet säkert kan användas. Fas 1 studier ger sällan information om effektivitet.

Fas II Initial effektivitetsutvärdering i människa (+ säkerhet) n: 100 – 300 (poweranalys) Patienter, inte friska frivilliga Oftast RCT. Oftast placebojämförelse. Tidigare bedömd säker dos / säkert dosområde. Vanligt med genetisk testning för att undersöka om det föreligger stora skillnader i metabolism (between-patients). Fas IIA – dose finding study Fas IIB – effektivitetutvärdering Mål: påvisa effekt i patientgruppen och vidare utvärdera bieffektsprofilen / toxicitet.

Fas III Utvidgad effektivitets- & säkerhetsutvärdering n: 300 – 3 000 Patienter, inte friska frivilliga. ”Alltid” RCT. Ofta placebojämförelse, alternativt jämförelse med nuvarande gold-standard. Vanligtvis behövs minst två ”lyckade” RCT:s som visar på effektivitet och säkerhet för godkännande från regulatoriska myndigheter. Fas III studier kan utökas under pågående registrering (Fas IIIB). Dels leder det till att patienter med kroniska sjukdomar kan fortsätta ta medicinen, om så önskas, samtidigt som det ger företaget möjlighet att samla in ytterligare säkerhetsdata. Mål: Påvisa non-inferiority jämfört med nuvarande golden standard samt säkerhet.

Fas IV Post-marketing övervakning Farmakovigilans är obligatoriskt för hälso och sjukvården. Misstänkta biverkningar måste rapporteras. Inleds antingen eftersom (1) regulatoriska myndigheter kräver ytterligare information trots tentativt godkännande eller (2) eftersom företaget tror sig kunna påvisa någon form av konkurrensfördel (e.g., mindre frekvens av en specifik biverkan, utökad evidens för effektivitet i specifika subgrupper [e.g., ålder/komorbida tillstånd/kön/]). Ex: Cerivastatin (Lipobay®), Sibutramil (Reductil®), Rofecoxib (VIOXX®). Indragna p.g.a. bieffekter upptäckta post-godkännande.

Fas V Ny term – ”efficacy i verkligheten” Väsentligen studier som försöker att utröna hur effektiv drogen är i den kliniska vardagen. Indikationer tenderar att vara lätt glidande, den population som undersöks i kliniska studier är relativt väldefinierad och följs noggrant. I den kliniska vardagen är situationen en annan. ”Vilken nytta gör drogen när den är i kliniskt bruk.” Farmakoekonomi / kostnad-nytta analyser.

Mycket arbete för få framgångar Endast ~1/150 syntetiserade substanser går vidare från preklinisk till klinisk fas. Av dessa är det ~1/25 som lyckas få godkännande och bli registrerad som läkemedel. Av dessa är det ~1/8 som lyckas ge tillfredställande försäljning och avkastning. Summa summarum, ca 1/30 000 syntetiserade substanser blir försäljningsframgångar.

”Jag också”-effekten SSRI för depression i USA Fluoxetine (Eli Lilly) 1987 Sertraline (Pfizer) 1991 Paroxetin (GSK) 1992 Fluvoxamin (Solvay) 1994 Citalopram (Lundbeck) 1998 Escitalopram (Forest Labs.) 2002 De bortglömda kandidaterna Zimelidin (Astra) 1982 Femoxetin, ifoxetin, seproxetin, pirandamine, panuramine etc. etc.

Öppna frågor Kan det vara till nackdel att vi har tillgång till mer storskaliga metoder för läkemedelsutveckling? Arvid Carlsson tror det. Prediktiva datasimuleringar på receptornivå och HTS leder till att fenotypisk screening (ös på substanser på olika kufiska djurmodeller och mänskliga sjukdomar om vilka vi har bristfällig kunskap) faller tillbaka. I kombination med ”Jag också”-effekten leder det möjligen till mindre innovation? Väsentligen riskminimering för inblandade patienter (renodlade substanser, specifika effekter) kontra möjligheten för stora, oväntade break-throughs som vi inte enkelt kan förutspå t.ex. från s.k. dirty drugs?

Öppna frågor II Givet att det i ett system med statlig sjukförsäkring endast finns en kund - vore det rimligt att driva en statligt finansierad ”läkemedelsindustri” med avsikt att finansiera utveckling och testning av läkemedel med mindre finansiell potential? Monetära incitament till patienter? Finns ökad risk för forskningsfusk i studier där symtom går att simulera? Leder användandet av CRO:er – specialiserade underentreprenörer som genomför olika steg i läkemedelsutvecklingsprocessen – till en ökad risk för positivt bias?

Frågor?

Tack!