Överläkare, Sektionen för Hematologi, Akademiska Sjukhuset AktueLLt om ALL Helene Hallböök Överläkare, Sektionen för Hematologi, Akademiska Sjukhuset

ALL T-ALL Ph-neg B-ALL Ph-pos ALL Burkitt leukemi Ny WHO klassifikation “B- and T- lymfoblastic leukemia/lymphoma med flera namngivna avvikelser samt Burkitt lymphoma T-ALL Ph-neg B-ALL ALL Ph-pos ALL MPAL BCR-ABL1-like ALL Nya under-grupper? Burkitt leukemi

Riskfaktorer för att insjukna i ALL? För de allra flesta finns inga säkra, identifierbara, riskfaktorer Spekulationer finns om tidigare infektioner kan ha betydelse För enstaka patienter kan ärftliga/genetiska faktorer ge ökad risk för insjuknade av ALL (Downs syndrom mfl samt indicier om familjära varianter ETV6, GATA3, TP53 mfl, Cancer Sci. 2016 Jun; 107(6): 721– 725) Vissa ärftliga sjukdomar (fr.a. Down) har betydelse för val av behandling!

Terapirelaterad ALL “t ALL” Oklar genes Oklar litteratur och definition mellan sekundär och terapi-relaterad Möjlig korrelation med genetisk disposition Oklar frekvens, troligen 5-10%, Ganzel Br J Haematol. 2015 Jul;170(1):50-5. Olika publikationer visar “normal” fördelning av cytogenetiska förändringar eller överepresentation av MLL rearrangerad ALL Oklart om prognosen är förändrad kontra “de novo” ALL Oklart om en annan behandling bör ges

Hur behandlar vi i Sverige?

Är behandlingen samma hos oss som i övriga världen? Nej! Konsensus saknas vad gäller Behandlingsregimer Vilka typer av protokoll som vuxna tolererar och har nytta av (pediatriska behandlingsregimer kontra regimer framtagna speciellt för vuxna patienter) Exakt vilka patienter som har nytta av allogen hSCT Konsensus finns vad gäller Vilka läkemedel som är effektiva i behandlingen Att en TKI bör användas som del av behandling av Philadelphia-positiv ALL

Behandling av yngre patienter med ALL Fråga vad är yngre när man diskuterar ålder vad gäller vuxen ALL? Konsensus saknas. I Norden är man ung till 45 år!

Behandlingsresultat NOHPO ALL 2008 för 18-45 år (Philadelphianegativ ALL) 5 år overall survival 18-45 år 78 (95%CI 72-84)% Toft et al

Färre vuxna patienter har mkt gott behandlingssvar dag 29 + avsaknad av genetiska högriskmarkörer. Betydligt fler har högrisksjukdom

Svenska ALL registret Ph-neg ALL 18-45 år från 1997-2015, 292 patienter

Hur ska vi kunna förbättra behandlingsresultat? Förbättrad riskklassificering? Skärpning av MRD Förbättrad cytogenetisk riskklassificering

Hur ska vi kunna förbättra behandlingsresultat? Förbättrad riskklassificering? Förbättrad behandling Införande nya läkemedel i primärbehandling? Vilken roll har HUR man använder befintliga läkemedel?

Hur ska vi kunna förbättra behandlingsresultat? Förbättrad riskklassificering? Förbättrad behandling? Minskad toxicietet? Minskad toxisk död Minskade fördröjningar och reduktioner av behandlingen Svårt våga minska intensitet då relapser hos vuxna är svårbehandlade – den bästa relapsbehandlingen är en riktigt bra primärbehandling!

Fallbeskrivning

Ny standard-behandling för Philadelphia-negativa patienter 1-45 år ALLTogether Adult 18-45y Adult 16-24y Children 1-(16)18y Germany in part COALL

Ny ung patient med B- eller T - ALL Förfas med endast steroider tillåtet högst 1 vecka men uppmuntras ej Ålder upp till 45 år (<46 år) MPAL kan behandlas enligt protokoll (om behandlande så väljer) men kommer inte delta i någon studie Exluderade: Burkitt och Philadelphia-positiv ALL Cytostatika inom 4 veckor innan terapistart Predisponerande sjukdom t.ex. ärftlig genetisk avvikelse förutom Down syndrom Sexuellt aktiva patienter som inte använder adekvat antikonception

Gemensam induktion för alla vuxna patienter

Cytogenetisk utredning

Bilder gällande ALLTogether studieprotokoll borttagna

Behandling av Philadelphia-negativ ALL 45-65 år NOPHO ALL 2008 med dosreduktioner OBS! Registrering av patienten skall ske både till INCA samt till NOPHOs databas, åtminstone med grunddata och relaps. Informerat samtycke nödvändigt för registrering i NOPHO Möjlighet utvärdera tillsammans med patienter behandlade i övriga nordiska / baltiska länder

Genetisk basutredning för patienter 45-65 år

Philadelphia-negativ ALL – behandling av ”något äldre” patienter (biologisk ålder 65- 75 år) Hög dödlighet de första 60 dagarna av behandligen då mer intensiva scheman ges –åtminstone historiskt sätt! Tendens att “underskatta” infektionsbenägenheten av kombinationen av steroider och antracykliner Ändrad rekommendation med syfte att minska toxicitet och tidig död och därmed kunna få fler patienter I remission och överlevnad Protokollet riktar huvudsakligen in sig på att ge långtidsöverlevnad för patienter med sjukdom utan högriskkriterier

Genetisk basutredning för äldre patienter BCR-ABL KMTA2A /MLL kan övervägas – ger information prognos

Behandlingsprinciperna är desamma som för yngre patienter men med de-escalering av doser

Behandling av “äldre- äldre” patienter Palliativ behandling Undvik toxicitet Överväg: CHOP med dosreduktion, VAD eller steroider + vinkristin Om behandlingssvar, överväg underhåll med 6-Merkaptopurin och veckodoser Metotrexate. Överväg CNS profylax

Philadelphia positiv ALL

Vad är nytt (eller vad kvarstår)? Imatinib 600 mg kvarstår som kontinuelig behandling. Ingen evidens för att annan TKI är överlägsen (jämförande studier saknas) <60 år ABCDV/VABA men dosering är ändrad/minskad gällande cytostatika. 60-ca 75 år SVALL/EWALL med reducerade cytostatikadoser >ca 75 år Imatinib + steroider + ev. Vinkristin. Var aktiva med monitorering av MRD för alla patienter som inte har en strikt palliativ behandling!

Genetik (grundutredning och mutationsanalys)

Vilka patienter med Philadelphia-positiv ALL ska genomgå allogen hSCT? Målsättning allogen hSCT för patienter under ca 60 år utan svår co- morbiditet Autolog hSCT är en möjlighet om ej allogen kan genomföras och patienten är MRD negativ. TKI fortsätter då tillsvidare. Bot utan hSCT – ja sannolikt möjligt men för stunden saknar vi bra urvalskriterier.

Patienter över 60 år? Kozlowski, Lennmyr et al Eur J Haematol. 2017;99:141-149 Analys av patienter 55-85 år 2005-2012

Monitoring of childhood ALL using BCR-ABL1 genomic breakpoints identifies a subgroup with CML-like biology Hovorkova et al Blood 2017; 129;20 Ca 20% av barnen med BCR-ABL1 positiv ALL hade signigikant högre BCR-ABL1 –positiv MRD /celler än MRD baserat på QR-PCR Ig/TCR Man fann BCR-ABL-positivitet inte bara i lymfatiska blaster utan även multilinjärt. Förekomst i BCR-ABL1 minor 25%, major 12,5% (få patienter testade).

Snart tid att mäta MRD med två metoder då Ph-positiv ALL – åtminstone ibland! Bra information om patient som ej planeras för hSCT har stabil låg MRD nivå (att fundera på innan byte av TKI – är det nödvändigt byta eller ändock transplantera?) Bra information om planerad hSCT och kvarstående låg MRD (men ändrar troligen inte handläggning) Post hSCT ska inte kvarstående QR-PCR BCR-ABL accepteras, kan då ses som antingen kvarvarande sjukdom i lymfatiska blaster (vanligast) eller ”mixted chimerism”

Är Ph+ ALL och KML i blastskov samma sjukdom? Hematopoetisk stamcell KML Multipotent progenitor Ph+ ALL med detekterbar BCR-ABL i flera celltyper Oligopotent progenitor Ph+ ALL, BCR-ABL i leukemisk klon Teori:

Plats för nya läkemedel, blinatumomab och inotuzumab ozogamicin? Så här långt i relapssituation eller då refraktär sjukdom då allogen hSCT är planerad men inte konventionell terapi ger nog gott behandlingsresultat för att nå hSCT = brygga till hSCT Studier pågår och resultat kommer med båda läkemedlen i primärbehandling (på gång både för barn och vuxna) Fler läkemedel på väg …

CAR-T Förberedelser pågår för ett ordnat införande i Sverige Kymriah (tisagenlecleucel) ALL i andra eller senare relaps alternativt relaps efter hSCT, upp till 25 år. Yescarta™ (axicabtagene ciloleucel) Diffust storcelligt B-cellslymfom men studier även ALL (Zuma 3, lovande resultat även för patienter som tidigare fått blinatumomab) Oklart om/när ALL godkännande men är på väg till Sverige både i studieform och som ”rutin” behandling för avancerat DSBCL Flera CAR-T på gång