FÖRVÄRVAD APLASTISK ANEMI Stig Lenhoff Fortbildningsdagarna 2017

Definition (Camitta-kriterier) Benmärgscellularitet <20-30% utan abnormiteter / fibros Minst två av: ARC <50 ANC <1,5 TPK <50 Indelning: Severe (sAA): Minst två av ARC <20 ANC <0,5 TPK<20 Very severe (vsAA): Som severe fast ANC <0,2 Non-severe (nsAA): Kriterierna för severe ej uppfylld

Incidens Enligt litteraturen 2-3/miljon i Europa, högre i Asien Bifasisk ålderskurva med toppar vid 10-25 år och >60 år I Sverige?

Bifasisk pik: 15-20 år och >60 år FÖRVÄRVAD APLASTISK ANEMI I SVERIGE 2000-2011 Incidens 2,35/miljon/år Bifasisk pik: 15-20 år och >60 år Vaht, Haematologica 2017 epub

Patogenes Marsh & Mufti, Int J Hematol 2016;104,159

Kongenital AA hos vuxna? Telomersjukdomar (förkortning, TERC/TERT mutationer) Fanconi (kromosomfragilitet) GATA 2 spektrum sjukdomar (DCML, Mono-MAC) Misstänksamhet vid Familjeanamnes Udda sjukhistoria / status

Andra differentialdiagnoser Hypoplastisk MDS LGL Virusinfektioner (non A B C hepatit) Kollagenoser (SLE) Läkemedel Strålning Malnutrition / brister PNH

Utredning - basal Anamnes (inklusive familjeanamnes), status Hb, LPK, retikulocyter, diff Benmärgsbiopsi från 2 olika lokaler Benmärgsaspiration med flödescytometri och cytogenetik Fe, TIBC, B12, folat, leverstatus HIV, hepatit, CMV, EBV, ev. parvovirus B19 PNH-klon HLA-typning. Kontakta närmaste transplantationscentra.

Utredning - utvidgad Telomerlängdsbestämning – TERC/TERT mutationer Kromosomfragilitetstest (Fanconi) GATA 2 mutationsanalys NGS?

Prediktiva faktorer (1) Ålder Svårighetsgrad Lymfocytantal – högre värden bättre svar på IST (ALC>1 + ARC>25) Korta telomeraser – ökad risk för återfall och malign transformation Trisomi 8 – bättre svar på IST Monosomi 7 – ökad risk för återfall och malign transformation Svar på G-CSF – bättre svar på IST

Prediktiva faktorer (2) Somatiska mutationer: - Ca 50% PIGA (PNH) - 20-25% av sAA utan hållpunkter för MDS (exkl PIGA) - Vanligast: ASXL1, DNMT3A, BCOR/BCORL1

Marsh & Mufti, Int J Hematol 2016;104,159

Understödjande behandling Blodprodukter - bestrålade om aktuell för BMT / IST - TPK >10 om aktiv beh (>20 vid pågående ATG) - granulocyttransfusion: ja om det leder någonvart (”bridge to transplant”) G-CSF - ANC-ökning predikterar ev. för svar på IST - Rutinmässigt: ev vid vsAA Infektionsprofylax - antimikrobiell: ”on demand” - antiviral: ja om aktiv beh - antifungal: vid vsAA och IST Kelering - om det går, speciellt om ev framtida kandidat för BMT

Specifik behandling Primär behandling - IST (immunsupprimerande terapi) - BMT (benmärgstransplantation) Sekundär behandling vid svikt/recidiv - IST - BMT - Eltrombopag - Androgener

Primär behandling nsAA Wait and see (cirka 50% progredierar till sAA – spontana remissioner förekommer) IST vid klinisk indikation BMT ej aktuellt vid nsAA

Primär behandling sAA

IST Ciklosporin + ATG Enbart ciklosporin

Häst: ATGAM® 40 mg/kg/dag i 4 dagar (Kanin: Thymoglobulin® 3,75 mg/kg/dag i 5 dagar Grafalon® 5 mg/kg/dag i 5 dagar) Ciklosporin: Målkoncentrationer 125-175 ng/ml i helblod (kromatografisk metod) eller 175-225 ng/ ml (immunokemisk metod). Behandlingstid vid respons (6)-12 månader, därefter successiv nedtrappning. Scheinberg NEJM 2011;365,430 Scheinberg P et al. N Engl J Med 2011;365:430-438.

Biverkningar / komplikationer till IST Transfusionsreaktion under ATG - premedicinering med steroider, antihistaminika, paracetamol - transfusionshastighet (typ 3 reaktion) Serumsjuka Immunsuppression – infektioner Njurfunktion

Respons oftast inom 3 månader, men kan dröja (max 6 mån) Resultat av IST Respons oftast inom 3 månader, men kan dröja (max 6 mån) Hematologisk respons i 60-70% Relapsfrekvens vid 5 år ca 30% Signifikant PNH-klon utvecklas hos ca 5% Cytogenetiska avvikelser utvecklas hos 10-15% Bacigalupo, Blood 2017;19,1428

Eltrombopag som tillägg till primär IST Townsley, NEJM 2017;376,1540

KONTAKTA TRANSPLANTATIONSENHET BMT HLA-typning av patient och helsyskon (på alla potentiella framtida BMT-pat, även om IST är tänkt som primär behandling) Om ingen möjlig HLA-lik syskon screening i BMDW Registersökning up-front även om IST är tänkt primär behandling? KONTAKTA TRANSPLANTATIONSENHET

1. Patienter <40 år med syskondonator Konditioneringar 1. Patienter <40 år med syskondonator - Cyklofosfamid 50 mg/kg per dag från dag -5 till -2 - r-ATG (Thymoglobulin®) 3,75 mg/kg per dag, dag -3 och -2 2. Patienter >40 år med syskondonator - Fludarabin 30 mg/m2 per dag från dag -5 till -2 - Cyklofosfamid 30 mg/kg per dag, dag -5 till - 2 3. Alla patienter med registerdonator - Som 2 + TBI 2 Gy dag -1 + Rituximab 200 mg dag +5

Stamcellskälla Benmärg föredras i alla situationer GvHD profylax Ciklosporin + 3 doser Mtx 10 mg/kvm (dag +1, +3, +6) Ciklosporin fulldos minst 6 månader, långsam uttrappning

Biverkningar / komplikationer till BMT Rejektion (5-15%) GvHD Immunsuppression – infektioner Njurfunktion

Resultat av BMT Bacigalupo, Blood 2017;19,1428

Behandling vid utebliven effekt av IST 1 Killick, Br J Haematol 2016;172,187

BMT MUD Bacigalupo, Blood 2017;19,1428 Haploidentisk Experimentellt, lovande rapporter (ca 70% ett-årsöverlevnad) Unga patienter Cyklosfosfamid 14,5 mg/kg x 2, fludarabin 30 mg/m2 x 4, TBI 2 Gy. Benmärg. GVH profylax cyklofosfamid 50 mg/kg dag +3 och +4 samt takrolimus och MMF.

Treatment-naive study (n = 16) IST 2 Bäst chans till svar om temporärt svar på IST 1 och ej vsAA ATG + ciklosporin, byte till kanin-ATG Alemtuzumab (3 mg dag 1, 10 mg dag 2 och sedan 30 mg dag 3-5). Response Refractory study (n = 54) P Relapse study (n = 25) Treatment-naive study (n = 16) Rabbit ATG (95% CI) Alemtuzumab (95% CI) 3-mo 19% (3-34) 1.00 48% (27-69) 19% (0-40) 6-mo 33% (14-52) 37% (18-57) .78 56% (35-77) OAS 3-yrs 60% (43-85) 83% (68-99) .16 Scheinberg, Blood 2012;119.345

Eltrombopag (Revolade®) Primärt refraktära för IST (n=43) TPO-agonist 50 mg/dag i 14 dagar upptrappning med 25 mg var 14:e dag max. dos av 150 mg/dag Behandlingstid vid respons oklar Avbryts om ej respons inom max 6 mån Klonal evolution Overall response 40% (19/43) Desmond, Blood 2014;123,1818

Androgener Förlänger telomerer Viriliseringseffekt Danazol (800 mg/dag) Testosteron (40 mg/dag)

Resultat i Sverige 2000-2011 Vaht, Haematologica 2017 epub Cases 257   Age (years) Median 60 Range 2–92 Sex (F/M), n (%) 133(52)/124(48) Follow-up (months) 76 0–193 Severity of AA, n (%) VSAA 62 (24) SAA 97 (38) NSAA 98 (38) Primary treatment, n (%) IST 161 (63)* SCT 25 (10) Cyclosporine alone/No specific therapy: 71 (27) Cyclosporine 45** Transfusions 20*** Spontaneous remission 6 Second-line treatment, n 28 Second IST 55 Third-line treatment, n 13 Third IST 7 Vaht, Haematologica 2017 epub

Table 2. Primary treatment in different age groups   Age group (years) Total 0–18 19–39 40–59 ≥60 Treatment modality IST n (%) 29 (67.5) 30 (71.4) 33 (80.5) 69 (52.7) 161 SCT 13 (30.2) 7 (16.7) 4 (9.8) 1 (0.8) 25 Cyclosporine alone (0) 2 (4.8) (4.9) 41 (31.3) 45 Transfusions 20 (15.2) 20 Spontaneous remission (2.3) 3 (7.1) 6 43 (100) 42 (100) 41 (100) 131 (100) 257 Vaht, Haematologica 2017 epub

Alla Ålderskohort Svårighetsgrad Vaht, Haematologica 2017 epub

Konklusioner och frågor Sällsynt sjukdom – universitetssjukhus ska alltid kontaktas tidigt Uteslutningsdiagnos IST eller BMT primär behandling BMT treatment of choice vid behandlingssvikt Varit för restriktiva i Sverige med aktiv behandling hos äldre? Eltrombopags plats i behandlingsarsenalen? Somatiska mutationers betydelse för behandlingsval? Somatiska mutationers betydelse för konditionering vid BMT?