Autolog stamcellstransplantation (ASCT) Indikation - Planering – Utredning – Mobilisering – Stamcellsskörd - Transplantation Stig Lenhoff ST-utb okt 2017

Autolog SCT princip Cytostatikados Irreversibel toxicitet Effekt

Autolog SCT = högintensiv cytostatikabehandling (konditionering) Stamcellstillförseln har ingen behandlingseffekt mot grundsjukdomen. Konditioneringens uppgifter Stamcellstillförselns uppgifter Autolog Behandla grundsjukdomen Förkorta cytopeniperioden Allogen Förhindra avstötning Immunologisk terapi (graft versus host reaktionen)

Indikation

Vilka ska genomgå ASCT (2)? EBMT Guidelines - Standard of care - Clinical Option - Developmental - Generally not recommended Evidensgradering I-III Sureda et al. Indications for allo- and auto-SCT for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europé, 2015. Bone Marrow Transplantation 2015; 50: 1037-1056

Standard of care Vuxna AML Intermediärrisk i CR1 (I), M3 i molekylär CR2 (II), NHL DLBCL; kemosensitivt relaps / >CR2 (I) MCL; CR 1 / kemosensitivt relaps / >CR2 (II) Foll B; kemosensitivt relaps / >CR2 (I) HD kemosensitivt relaps / >CR2 (I) MM stadium ej angivet (I) Germ cell Primär refraktär, > 2:a recidiv (II) Barn kemosensitivt relaps / >CR2 (II) Ewing högrisk eller >CR1 (II) Neuro-blastom högrisk (II)

Sverige 2015: 471 1:a ASCT, ca 530 totalt EBMT 2015: 21596 1:a ASCT, 24869 totalt Sverige 2015: 471 1:a ASCT, ca 530 totalt Umeå, Uppsala, Örebro, Stockholm, Linköping, Göteborg, Lund Passweg, BMT, 52;811, 2017

Sjukdomsindikation rapporterade till EBMT första HSCT (a=allo 16030, b= auto 21596) för året 2015 från 655 team i 4 länder. Passweg, BMT, 52;811, 2017

Vem bestämmer om ASCT ska utföras? Principiellt: ”Patientansvarig läkare” - ställer indikation ”Transplantationsläkare” - utvärderar sjukdomsläget - utreder avseende kontraindikationer / riskvärderar

Planering

”Patientansvarige läkarens” uppgifter Anmäla för stamcellsskörd / ASCT i god tid Ange optimal tidpunkt för skörd / ASCT Informera patienten ”Transplantationsläkarens” uppgifter Planera tidpunkt för skörd Planera mobiliseringsregim Planera tidpunkt för ASCT Planera högdosregim Värdera sjukdomsläge och risker inför skörd och/eller ASCT

Optimal tidpunkt för skörd? Så tidigt i förloppet som möjligt för att undvika ”trött” benmärg – dålig mobiliseringskapacitet men samtidigt Sjukdom i respons/remission, speciellt vid benmärgsengagerande sjukdomar

Optimal tidpunkt för ASCT? Sjukdom i så bra respons som möjligt men samtidigt Patienten inte för sliten av den föregående behandlingen

Utredning

SOSFS 2009:30 (M) Socialstyrelsen föreskrift om donation och tillvaratagande av organ, celler och vävnader Donationen ska inte antas medföra allvarlig fara för donatorns liv eller hälsa Obligatoriska laboratorietester: HIV1/2, Hepatit B, Hepatit C, Syfilis (max 1 månad gamla vid tidpunkt för skörd) Informerat samtycke ska inhämtas

När ska utredning ske? 1-2 veckor före planerad mobiliseringsstart (= 2-3 veckor innan planerad stamcellsskörd) Utredning inför ASCT sker ofta i samma seans, eftersom ASCT oftast följer tätt på skörden Utredning inför ASCT bör vara max ca 3 månader gammal?

Utredning inför stamcellsskörd ad modum Lund 1. Sjukdomsutvärdering. Genomgång av tidigare och/eller samtidiga sjukdomar, aktuella mediciner, allergier. Allmän bedömning av kliniskt tillstånd. 4. Blodprover Kem lab: Hb, LPK, TPK, B-mikro, PK-INR, APTT, Na, K, Ca, Kreatinin, Urat, Cystatin C, B-Glukos, CRP, Bilirubin, ALP, GT, ASAT, ALAT, LD, ferritin, P-elfores (+ U-elfores / fria lätta kedjor vid myelom), pro-BNP, urinsticka. Graviditetstest, ex HCG (endast kvinnor i fertil ålder, får vara max en vecka gammal vid start av mobiliseringsbehandling). Smittmarkörer: HBsAg, anti-HBc, anti-HCV, anti-HIV 1, anti-HIV 2, HIV ag, anti-HTLV 1, anti-HTLV 2, syfilis. Blodgruppering 5. Granskning av perifera vener – behov av central kateter.

Utredning inför ASCT ad modum Lund Utöver utredning inför stamcellsskörd (se förra bilden) 1. Kardiologisk bedömning med UKG och EKG. 2. Lungfunktionsundersökning med spirometri med statiska volymer och diffusionskapacitetsmätning. 3. Tandläkarundersökning. 4. Övriga undersökningar efter individuell värdering Gynekologisk undersökning vid tecken på gynekologiska besvär. Eventuell spiral ska tas bort. Njurfunktionsmätning med iohexolclearance eller liknande vid ett cystatin C/kreatinin beräknat GFR <40 ml/min. Andra riktade undersökningar efter anamnes / status

Riskvärdering Sorror, Blood 106;2018, 2005 Augmented HCT-CI: + Ferritin, TPK, S-albumin Sorror, BBMT 8;1418, 2015

Kontraindikation mot skörd ad modum Lund Absoluta Avsaknad av informerat samtycke Relativa Ålder: över 70 år Blod: trombocyter <20, pågående antikoagulantiabehandling Kardiella: känd hjärtkärlsjukdom, beh kräv hjärtsvikt, dåligt kontrollerad arytmisjukdom, känd hjärtklaffsjukdom Lungor: känd lungfunktionsnedsättning Lever: bilirubin >1,5 eller ASAT/ALAT >2,5 gånger över referensnivå, levercirros Cerebrovaskulär: tidigare TIA eller cerebrovaskulär insult Metabol: grav övervikt (BMI>35), dåligt reglerad diabetes mellitus, dåligt reglerad hypertoni Njurar: beräknat GFR <40 ml/min (kroppsytekorrigerat) Infektion: dåligt kontrollerad infektion Psykisk: tillstånd som kan befaras leda till nedsatt samarbetsförmåga Malignitet: annan samtidig aktiv malignitet Överkänslighet: mot medel som används vid stamcellsskörd Sjukdomsstatus: ej tillfredsställande kontroll på aktuell sjukdom

Kontraindikation mot ASCT ad modum Lund Absoluta Avsaknad av informerat samtycke Stamcellsskörd med innehåll < 2,0 miljoner CD34/kg (undantag Mel 100 mg/kvm) Relativa Ålder: över 70 år Blod: pågående antikoagulantiabehandling Tänder: osanerat bett med infektionsfokus Kardiella: känd hjärtkärlsjukdom, beh kräv hjärtsvikt, ejektionsfraktion nedsatt, dåligt kontrollerad arytmisjukdom, känd hjärtklaffsjukdom Lungor: vitalkapacitet o/e FEV1 o/e DLCO <65% av förväntad Lever: bilirubin >1,5 eller ASAT/ALAT >2,5 gånger över referensnivå, levercirros Cerebrovaskulär: tidigare TIA eller cerebrovaskulär insult Metabol: grav övervikt (BMI>35), dåligt reglerad diabetes mellitus, dåligt reglerad hypertoni Njurar: beräknat GFR <40 ml/min (kroppsytekorrigerat) Infektion: dåligt kontrollerad infektion Psykisk: tillstånd som kan befaras leda till nedsatt samarbetsförmåga Malignitet: annan samtidig aktiv malignitet Sjukdomsstatus: ej tillfredsställande kontroll på aktuell sjukdom

Mobilisering

Mobilisering Syfte: Att öka mängden cirkulerande CD34+ celler inför stamcellsskörd. Metoder: Kemoterapi G-CSF Plerixafor Kombinationer av ovanstående

Kemoterapi Princip: I regenerationen efter hypoplasi sker en utsvämning av CD34+ celler från benmärg till blod. Agens: Cyklofosfamid 2 (4, 7) g/kvm i.v. x I Regimer som används i pat behandling Undvik agens som verkar på ”tidiga” celler i hematopoesen, fr.a. melfalan.

Nervi et al. 2006; Papayannopoulou & Scadden, 2007 G-CSF Nervi et al. 2006; Papayannopoulou & Scadden, 2007

Plerixafor (AMD3100, Mozobil®) Nervi et al. 2006

Mobilisering med cytostatika + G-CSF LPK CD 34+ 0,05 – 0,1% 0,001% 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 dag G-CSF 5-10 ug/kg s.c. delat på 1-2 dygnsdoser (myelom/MS 5 ug/kg, lymfom 10 ug/kg) Cytostatika

Mobilisering med enbart G-CSF 10 ug/kg s.c. delat på 1-2 dygnsdoser under 4-5 dygn LPK CD 34+ 1 2 3 4 5 6 7 dag G-CSF

Mobilisering med plerixafor Registrerad indikation: 0,24 mg/kg s.c. 6-11 timmar före aferesstart efter 4 dagars förbehandling med G-CSF. Ej registrerad indikation: ”Rescue” vid svag mobilisering efter kemoterapi + G-CSF Strategi i Lund: Övervägs om CD34+ halt 5000-15000/ml blod samtidigt som LPK >5

Vanliga biverkningar under mobilisering Kemoterapi: sedvanliga G-CSF: skelettvärk, subfebrilitet Plerixafor: lokal reaktion, gastrointestinala

Perifer stamcellsskörd

Morgonen planerad skördedag Kontrollera att pat inte har tagit antihypertensiva (fr.a. betablockerare) läkemedel under det senaste dygnet Blodprover: Hb, LPK, TPK, PK, APTT, K, Mg, Ca och joniserat Ca, CD34.

CD34+ i perifert blod Inkubering med CD34-ak Flödescytometri Laser FSC _______ Laser FSC SSC SSC CD34+ = 20 000/ml (0.05-0.1% av cirkulerande leukocyter)

Utbyte CD34+ celler perifer stamcellsskörd CD34/kg CD34/mL i perifert blod Om CD 34 >20000/ml startas skörd Om CD34 10000-20000/ml värdering utifrån LPK värde / befarat svårmobiliserad pat, ev plerixafor Om CD34 <10000/ml fortsätt G-CSF, mätning nästa dag, ev plerixafor

Perifer blodstamcellsskörd (PBSC) Helblod ut från pat. RBC + plasma retur till pat. Helblod in RBC + plasma ut MNC ut centrifug

Aferes Siktar på processad volym minst 15 liter (tar 4-5 timmar) Hypokalcemi symtom (ACD-lösning), tillförsel av i.v. kalcium under skörden Efter avslutad skörd kontroll Hb, LPK, TPK, K, Mg, Ca och joniserat Ca. Skördeutbyte minimum 2,0 miljoner CD34/kg, annars fortsatt skörd nästa dag Success rate >90 % I snitt 1,2 skördedagar per patient

Bearbetning av autolog skörd inför infrysning Volymreduktion Tillsatts av fryslösning + Albumin, heparin, DMSO 5-10% Centrifugering och borttagande av plasma Enhetsuppdelning Prov tas för CD34 utbyte, viabilitetskontroll, sterilkontoll

Förvaring av skörden i flytande kväve -196 °C

ASCT

- högdos melfalan vid PCD - BEAM vid NHL och HD under konditionering sjukdomsspecifik vanligast är - högdos melfalan vid PCD - BEAM vid NHL och HD under konditionering god hydrering antiemetika etc, Tillförsel av frysta stamceller

Stamcellstillförsel Minst 2 personer på rummet (varav en läkare) Premed SoluCortef + Tavegyl (nödvändigt?) Chockberedskap (nödvändigt!!) Upptining i 37-gradigt vattenbad I.v. vätsketillförsel / diuretika efteråt om stor volym Beta-blockerare ska vara utsatt minst 1 dygn innan.

Stamcellerna i flytande kväve

Tining av stamcellerna

Biverkningar under stamcellstillförseln DMSO-relaterade Snabbt insättande och snabbt övergående! - Smak och luktförändringar - Flush - Hjärtklappning - Oro - Illamående och kräkningar - Tryck över bröstet - Blodtrycksfall, frossa, anafylaxi Röd urin

Hantering av DMSO-biverkan Långsammare infusion Om flera påsar – låt patienten återhämta sig mellan påsarna Steroider, antiemetika, antihistamin, sedativa Vid svår reaktion - chockbehandling

Hypoplasi - cytopeni fasen Toxicitet av konditioneringen LPK -7 +7 +14 Konditionering Hypoplasi/Cytopeni Grafting Engraftment Hantering som vid annan högintensiv kemoterapi

Anslagstid efter ASCT med perifera stamceller G-CSF?

Orsak till TRM inom 3 mån Konditioneringsorsakade komplikationer tung konditionering och tidigare tung behandling riskfaktorer Svåra infektioner Komplikationer p.g.a. komorbiditet

Orsak till NRM efter 3 mån Kardiovaskulära Andra maligniteter

Sammanfattning ASCT Sedan länge etablerad behandlingsmetod vid plasmacellssjukdomar och lymfom och delvis vid vissa solida tumörsjukdomar. Numer sällan använd behandling vid akuta leukemier. Ökad användning vid autoimmuna sjk (fr.a. MS) Med rätt selektion rimligt säker behandling med transplantationsrelaterad dödlighet högst kring 1%