Circadianska rytmer och sömn Apotekarprogrammet HT2016 Henrik Seth, Ass Professor Neurovetenskap och fysiologi

De flesta djur uppvisar ett eller flera cykliska (återkommande) beteenden Circannuella rytmer Hibernerning Reproduktion Påverkan på den circadianska melatonin sekretionen Circadianska rytmer Hormonsekretion Metabolism Kroppstemperatur Vaken/sömncykeln

Circadianska rytmer

Centralklockan i nucl. suprachiasmaticus (SCN) No SCN!

Den molekylära klockan är baserad på fördröjd negativ återkoppling Glutamat medierad aktivering av CREB via NMDA och ökade nivåer av calcium

Komplex interaktion bland clockgener och dess transkriptionsfaktorer

Klockan drar sig om den inte justeras

Det ”tredje” ögat – Melanopsin receptor

SCN-cellerna signalerar rytm både elektriskt och humoralt Högre frekvens av aktionspotentialer på dagen Mängden spänningskänsliga kalciumkanaler (L-typ) är dubbelt så hög på dagen Reverseringspotentialen för GABAA är mer depolariserad på dagen Humorala faktorer: Glucocorticoider αTGF (Transforming growth factor) Prokineticin 2 Melatonin SCN→ pregl symp.→ggl cervicale sup→corpus pineale -max syntes på natten

Melatonin Utsöndras av talgkottkörteln (pineal gland) under mörker Exogent Melatonin inducerar sömn i människan

“Sleep is the readily reversible state of reduced responsiveness to and interaction with the environment”

Varför sover vi?

Alla behöver sömn Flugor behöver det Fåglar behöver det Fiskar behöver det Katter behöver det Vi behöver det

Touch a Truck

Fatal familial Insomnia Autosomal dominant sjukdom men progressivt försämrad sömn Genomgår fyra stadier under ett antal månader innan patienten avlider Gnagare betydligt känsligare!

Sömnlängd Ungefär 60% av befolkningen faller inom en sömnlängd på 6,5-8,5tim 40% faller utanför detta! – variation i “Clockgenerna” Det viktiga är att man känner sig utvilad!

Mäta sömn - EEG Electroencefalogram Extracranial – Intracranial – non-invasive Intracranial – invasive ”Multiarray local field potentials” – experimentell!

Rytmgenerator i Thalamus Interaction mellan thalamocorticala (glutamat) och thalamoreticulära neuron (GABA) Moduleras av Acetylcholine, Noradrenalin, 5-HT, Adenosin

Pågående forskning

Effekter av modulatoriska transmittorer på thalamusceller

NREM (SWS) och REM NA, 5-HT, Histamin Höga Låg Mycket låga Ach Hög Orexin Energikonsumtion Lite lägre Hobson (2005) Nature 437:1254

Sömncykel

Förhållandet mellan SWS (NREM) och REM förändras med åldern

Interaktion mellan circadianska och homeostatiska komponenter Process C Bestämmer när sömnen skall infalla utifrån circadianska processer kontrollerade av SCN tex “Clockgenerna” Sociala signaler Process S Homeostatiskt driven med ett ökat behov av sömn efter förlängd vakenhet – Adenosine?

Baron Constantin von Economo Studerade patienter med en virus infektion som han kom att kalla encephalacitis lethargica Patienterna drabbades av abnormala sömnmönster Post mortem studier gav Economo en föraning om vad som var fel…

Vakenhet förmedlas via de modulatoriska transmittorsystemen LC –Locus Coeruleus BF – Basal forebrain LH – Lateral Hypothalamus VLPO – VenteroLateralPreOptic TMN - TuberoMammillary Nucl LDT/PPT – LateroDorsal- and PeduncoPontine Tegmental nucl Saper et al (2005) Nature 437:1257

De modulatoriska transmittorsystemen hämmas av GABA/Galanin från celler i VLPO i hypothalamus Saper et al (2005) Nature 437:1257

Orexin-innehållande celler i lat hypothalamus aktiverar de modulatoriska transmittorsystemen och stabiliserar switchen mellan sömn/vakenhet Saper et al (2001) TINS 24:726

Extra bild som förklarar Orexins stabiliserande effekt a) LC,TMN samt Raphe inhiberar VLPO samt aktiveras av Orexin (ORX). Detta leder till vakenhet. ORX kan även inhibera VLPO (oklart).  Vakenhet b) VLPO börjar inhibera LC, TMN och Raphe. Sedermera inhiberar VLPO ORX som minskar sin stimulering av LC, TMN samt Raphe. Inhibitionen från ORX på VLPO minskar även denna (oklart).  Sömn ------------------------------ Aktiviteten hos främst VLPO men även LC, TMN och Raphe styrs till viss del av SCN via DMH (dorsomediala hypothamalus). Saper et al (2005) Nature 437:1257

Adenosine inducerar sömn

Lokal mikrosömn ”…in animals kept awake beyond their normal sleep time, populations of neurons in different cortical areas can suddenlty go ”offline” in what resembles the off times during NREM” Vyazovskiy et al (2011) NATURE

Varför sover vi? Adaptivt Restorativt Energimetabolism Immunförsvaret Neuronal plasticitet och inlärning

Senaste forskningen

Metabolism Ghrelin Leptin? ANS Melatonin? Glucocorticoids Födosök och upptag – energi metabolism - Lipidmetabolism Insulin resistans -> ”Metabolic syndrome”

Immunförsvaret Inflammation påverkar sömnmängd och kvalitet och sömnrestriktion ökar dödligheten till följd av blodförgiftning (sepsis) - Reciprokt Flera faktorer såsom leukocytmängd eller cytokininuttrycket påverkas av sömn och då “Clockgen” uttrycket Potentiellt via en rubbad HPA-axel – Stress Melatonin

Synaptisk plasticitet och inlärning

Tidigare upplevelser återuppspelas under sömnen

Kontextbaserad inlärning

Re: Two stage model of memory Neocortex Hippocampus

Två mekanismer (hypoteser) för minnesbildning/konsolidering under sömn 1, ”Synaptic homeostatsis” 2, ”Active system consolidation”

Nedreglering - Synaptisk homeostas Tononi and Cirelli (2013) Scientific American, Margret et al (2011) Nat neurosci

Konsolidering

Att SWS och REM sker i en följd är viktigt

Rekommenderad läsning Generell översikt The circadian control of sleep – S.P. Fisher, R.G. Foster and Stuart N. Pierson (2013) Clock genes and sleep – D. Landgraf, A Shostak och H. Oster (2012) Sleep and Arousal: Thalamocortical mechanisms – D.A. McCormick och T. Bal (1997) Sömn och minne The memory function of sleep – S. Diekelmann och J. Born (2010) Hippocampal sleep feature: relations to human memory function – M. Ferrara, F. Moroni, L. de Gennaro och L. Nobili (2012) Sleep and waking modulate spine turnover in the adolescent mouse cortex – S. Maret, U. Faraguna, A. B. Nelson, C. Cirelli och G. Tononi (2011) Sömn och metabolism Circadian Clocks and Metabolism – B. Marcheva, K.M. Ramsey, C.B. Peek, A. Affinati, E. Maury och J. Bass (2013)