”Adjuvanta” läkemedel i postoperativ smärtbehandling Karl-Fredrik Sjölund Smärtcentrum, Karolinska Universitetssjukhuset

Effekt/biverkningar/nytta/risker och kunskapsluckor. Ketamin Gabapentinoider α2-agonister Steroider Effekt/biverkningar/nytta/risker och kunskapsluckor.

Systemisk ”lågdosketaminbehandling” Bolus, infusion, när, behandlingstid och dosering? Reducerar opioidkonsumtion under första dygnet med i storleksordningen 40%. Liten VAS/NRS-reduktion i en minoritet av studier. Inga ketaminrelaterade SAE i studier. Några studier rapporterar mindre illamående, mer sedering, psykomimetiska biverkningar/hallucinationer. Förebygga persisterande postoperativ smärta/neuropatisk smärta? Toxicitet (lever/CNS) Exempelvis Jouguelet-Lacoste et al. Pain Medicine 2015 (Cochrane review borttagen)

Typ av ingrepp eller typ av patient? Loftus et al. (Anesthesiology 2010) Elektiv ryggkirurgi ”Opioid dependent” 0,5mg/kg bolus vid induktion+ infusion 0,6mg/kg/h under ingreppet. 48h ME: 195mg för ketamin, 309mg placebo 48H VAS: 5,4 för ketamin, 5,3 för placebo 6v ME/dygn: 19mg för ketamin, 67mg för placebo Signifikant mindre antidepressiv behandling vid 6v i ketamingruppen.

Ketalar eller ketanest?

Gabapentinoider Gabapentin Pregabalin Hundratals studier varav 133 ingår i review Anaeshesia 2015 (Doleman et al.) Minskad VAS/NRS vid 24h med 0,71 steg. 8,44 mg morfin mindre under de första 24 timmarna. NSAID? Mindre illamående, kräkning och klåda. Mer sedering Preoperativ anxiolys och ökad patienttillfredställelse. Förebyggande effekt avseende persisterande postoperativ smärta osannolik. Inget dos-effektsambend Risken för överskattade effekter bedöms som hög Hundratals studier varav 55 ingår i review BJA 2015 (Mishriky et al.) Minskad VAS/NRS vid 24h med 0,38 steg i vila och 0,47 steg vid mobilisering 8,27mg morfin mindre för första 24 timmarna (ca 25%). NSAID? Mindre illamående, kräkningar och klåda. Mer sedering, yrsel och synrubbningar. Anxiolys? Utskrivningsklar 13 timmar tidigare. Förebyggande effekt avseende persisterande postoperativ smärta osannolik. (Nästan) inget dos-effektsamband Risken för överskattade effekter bedöms som hög.

Clonidin och dexmedetomidine Morfinsparande effekt (24h): 4,1mg (C), 14,5mg (D). VAS/NRS reduktion (24h): -0,7 steg (C), -0,6 steg (D). Mindre tidigt illamående (NNT 9). Hypotension (C, NNH 9-20) Bradycardi (D, NNH=3) C förlänger effektduration av IT morfin (0,1-0,3mg) med ca 75 minuter Svagt samband mellan dos, administreringssätt och effekt Förlänger duration snarare än förstärker effekt av annan smärtbehandling Betydligt mer fördelaktig effekt/biverkningsprofil i pediatrisk perioperativ vård? Långtidseffektdata?

Steroider (Dexametason som exempel) Lägre VAS/NRS (-0,48 steg). Mindre morfinkonsumtion under de första 24 timmarna (-2,33 mg) Senarelagd första postoperativ analgetikados med 12,06 minuter 5,32 minuter kortare tid på uppvakningsavdelning Inget dos-effektsamband Ingen signifikant ökad risk för infektioner eller sårläkningsproblem Ökad förekomst av hyperglykemi Inget stöd för minskad risk för persisterande postoperativ smärta

Exempel på ”effektdata” (Dexametason) 26 visar ingen effekt 19 visar effekt 2 visar att placebo är effektivare Ur Waldron et.al. Br J Anaesth 2013

Effekt, nytta och fallgropar Heterogena små studier med risk för bias och hög risk för överskattad effekt Signifikant eller kliniskt relevant effekt? Tid till första morfindos eller morfindos första 24 timmarna? Mindre smärta/opioidbiverkningar? Har man använt ”rätt” grundbehandling (läs NSAID)? Långtidseffekt ”any pain at 3-6 mån”, ”Neuropatisk smärta”? Relevanta patientgrupper? Risker i sig eller risker i kombinationer?

”Take home:” Adjuvanta läkemedel har på gruppnivå små smärtlindrande effekter med oklar klinisk relevans. Allvarliga biverkningar är mycket ovanliga i de dosintervall som studerats (bortsett från neuroaxial administrering av ketamin?), men kombinationer av läkemedel kan potentiellt medföra större risker. NSAID har betydligt större smärtreducerande effekt vid postoperativ smärta. Adjuvanta läkemedel är inte effektmässigt likvärdiga alternativ. Multimodal behandling av postoperativ smärta rekommenderas, i synnerhet för patienter där ett mer komplext postoperativt förlopp förväntas. Vad detta betyder är oklart, och få studier har fokuserat på just patientgrupper där behovet av förbättrad smärtbehandling är som störst. Möjligheten att förebygga utvecklingen av persisterande postoperativ smärta med idag tillgängliga adjuvanta läkemedel är inte bevisad.