Farmakokinetik - 2-kompartment modell För en del läkemedel sker inte fördelningen i kroppen så snabbt som krävs för att kinetiken ska kunna analyseras med en 1-kompartment modell. Exempel är läkemedel med hög fettlöslighet som kan lagras upp i stor utsträckning i fett men som inte når fettvävnaden så snabbt pga lågt blodflöde till fettvävnad. Exempel på läkemedel är vissa sömnmedel som flunitrazepam (Fluscand) och intravenösa narkosmedel som tiopental (Pentothal Natrium).

Farmakokinetik - 2-kompartment modell Om en 1-kompartment modell är tillämplig är den logaritmerade koncentrations-tid kurvan en rät linje. Om denna kurva i stället verkar ha två faser behövs en två-kompartment modell. 1-kompartment modell 2-kompartment modell

Farmakokinetik - 2-kompartment modell Den logaritmerade plasma-koncentrations-tid kurvan kan delas upp i två linjära komponenter som har varsin hastighetskonstant (linjernas lutning). Dessa beskriver halveringstiden för den snabba fasen (distribution i exemplet medel med hög fettlöslighet) och för den långsamma fasen (elimi-nering genom metabolism i exemplet medel med hög fettlöslighet).

Farmakokinetik - 2-kompartment modell Kroppen tänkes bestå av två rum (kompartment), ett centralt som kan tänkas bestå av blodet och väl genom-blödda organ (tex hjärnan) och ett perifert rum som kan tänkas bestå av mindre väl genomblödda organ (tex fettvävnad) som dock kan binda upp mycket läkemedel. Adm Elim Distr Centralt rum Perifert rum

Farmakokinetik - 2-kompartment modell För sömnmedel och för intravenösa narkosmedel kan omfördelning i kroppen (från hjärnan till fettvävnad) leda till att effekten av läkemedlet (i hjärnan) upphör. Dessa läkemedel har hög fettlöslighet (passerar lätt blod-hjärn-barriären). Eftersom hjärnan har högt blodflöde fördelas de snabbt till hjärnan (del av centrala rummet). Allteftersom de även fördelas till fettvävnad (lägre blodflöde, perifera rummet) sjunker koncentra-tionen i hjärnan och kan bli så låg att effekten (sömn, narkos) upphör, trots att nästan allt läkemedel finns kvar i kroppen (i fettvävnad).

Farmakokinetik - 2-kompartment modell Läkemedlet ger snabbt hög kon-centration i hjärnan (mycket i hjärnan, lite i fett) och indi-viden somnar. När läkemedlet omför-delats i kroppen (mycket i fett lite i hjärnan) vaknar individen. Mycket lite har eliminerats. Upprepad dos ger ackumulering. sömn vaken

Farmakokinetik - 2-kompartment modell Plasmakoncentrationen i en 2-kompartmentmodell beskrivs av summan av två exponentialfunktioner (en för fördelning och en för elimination). C = C1e-l1t + C2e-l2t l1 = hastighetskonstant med associerad t1/2 = ln2/l1 l2 = hastighetskonstant med associerad t1/2 = ln2/l2

Farmakokinetik - 2-kompartment modell C = C1e-l1t + C2e-l2t CL = Dos/AUC (i.v. tillförsel) AUC = C1/l1 + C2/l2 Den fas som har störst AUC är den huvudsakliga eliminationsfasen eftersom: eliminerad mängd = CL x AUC

Farmakokinetik - 2-kompartment modell Exempel (dos 105 mol): C = C1e-l1t + C2e-l2t C = 2.20e-0.578t + 1.05e-0.023t t i timmar, C i mol/l Halveringstider: ln2/0.578 = 0.693/0.578 = 1.2 tim ln2/0.023 = 0.693/0.023 = 30 tim AUC: 1) C1/l1 = 2.20/0.578 = 3.8 mol x tim/l 2) C2/l2 = 1.05/0.023 = 45.7 mol x tim/l (eliminationsfas)

Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Biologisk tillgänglighet efter tex per oral dosering varierar beroende på absorptionsgrad och eventuell förstapassagemetabolism i levern. Absorptionsgrad beror på läkemedlets löslighet (i fett och i vatten) samt förekomst av eventuella transpor-törer som kan hjälpa till att ta upp eller eliminera läkemedlet.

Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Tozer & Rowland Om transportörer förekommer som kan ta upp läke-medlet kan upptaget mättas. Biologiska tillgängligheten kan uppvisa dosberoende. Exempel: aciklovir, absor-ptionsgrad vid doser 200, 400 eller 800 mg är ca 20% (40 mg), 13% (52 mg) respektive 9% (72 mg). Val-aciklovir, en ester prodrug har högre F (ca 54%, obe-roende av dos). Spjälkas till aciklovir efter absorption.

Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Låg biologisk tillgänglighet kan kompenseras med större dos. Exempel: desmopressin (Minirin, analog till anti-diuretiskt hormon, ADH, för behandling av diabetes insipidus). Modifierad peptid, 9 aminosyror. Intranasal administrering: F = 3-5% (0.03-0.05), dos till vuxna ca 10-20 g, 1-2 gånger per dag. Per oral administrering: F = 0.08-0.16% (0.0008-0.0016), dos till vuxna ca 100 g, 3 gånger per dag.

Farmakokinetik - Biologisk tillgänglighet Låg biologisk tillgänglighet kan bero på att läkemedel aktivt transporteras tillbaka till tarmen från kroppen tex av transportören p-glykoprotein. Tozer & Rowland

Farmakokinetik - transportörer Liknande transportörer finns på många olika håll i kroppen: Tozer & Rowland

Farmakokinetik - transportörer Förekomst av transportörer kan förklara oväntade resultat tex för passage över blod-hjärn-barriären: Tozer & Rowland

Farmakokinetik - levermetabolism Principen för levermetabolism bygger på att omvandla fettlösliga substanser till mera vattenlösliga metaboliter som kan utsöndras via urin och/eller galla. Sker med två typer av reaktioner: Fas I-reaktioner. Gör substanser mer reaktiva. Medieras ofta av cytokrom P450 (CYP) isoenzymer. OBS! Kan generera mycket reaktiva och potentiellt toxiska metaboliter.

Farmakokinetik - levermetabolism 2) Fas II-reaktioner. Vanligen konjugeringsreaktioner, en stor vattenlöslig molekyl (tex glukuronsyra, glutation) kopplas på substansen, eller dess metabolit(er) från Fas I-reaktioner. Nyfödda har en omogen lever och kan inte genomföra konjugeringsreaktioner.

Levermetabolism - paracetamol Metabolism av normal dos paracetamol (t1/2 2-3 tim): Paracetamol Ogiftig metabolit Fas II reaktion konjugering Reaktiv metabolit Fas I reaktion CYP2E1 Glutation

Levermetabolism - paracetamol Metabolism av toxisk dos paracetamol: konjugering Paracetamol Ogiftig metabolit Fas II reaktion Fas I reaktion CYP2E1 Lever-skada Reaktiv metabolit Glutation tar slut Fas II reaktion konjugering Ogiftig metabolit

Farmakokinetik - levermetabolism Finns ett stort antal olika CYP-isoenzymer i levern. De som svarar för metabolism av flest läkemedel är CYP3A4, CYP2D6 och CYP2C9: Tozer & Rowland

Farmakokinetik - levermetabolism Olika CYP-isoenzymer metaboliserar olika läkemedel (och andra substanser), kan hämmas av läkemedel (och andra substanser) och även induceras av läkemedel (och andra substanser): Tozer & Rowland

Metabolism - individuella variationer Långsamma metaboliserare har låg aktivitet i vissa CYP-isoenzymer. Kan kräva dosjustering. Tozer & Rowland

Metabolism - individuella variationer Ultrasnabba metaboliserare har hög aktivitet i CYP-iso-enzymer pga genduplicering. Kan kräva dosjustering: Tozer & Rowland

Kodein Kodein: omvandlas till morfin via CYP2D6. Bildat morfin svarar för kodeins smärtstillande och host-dämpande effekt. Långsamma metaboliserare riskerar utebliven effekt, ultrasnabba metabo-liserare kan få förhöjd effekt.

Levermetabolism - kodein Normal metabolism av kodein: Kodein Metaboliter olika enzymer Morfin Fas I reaktion CYP2D6 Metabolit Fas II reaktion konjugering Glukuronsyra

Levermetabolism - kodein Metabolism av kodein hos ultrasnabba metaboliserare: olika enzymer Kodein Metaboliter Fas I reaktion CYP2D6 Till nyfödd via bröstmjölk Morfin Metabolit Fas II reaktion konjugering Glukuronsyra Omogen lever hos nyfödda har dåligt utvecklade Fas II reaktioner

Farmakokinetik - interaktioner Läkemedel som hämmar CYP-enzymer kan ge kraftig ökning i effekt av andra läkemedel som elimineras av samma CYP-enzymer, exempel svampmedlet itrakonazol (Sporanox) hämmar metabolismen av midazolam (Dormicum, sömnmedel) : Hämning av CYP3A4 Tozer & Rowland

Farmakokinetik - interaktioner Vissa läkemedel, tex budesonid för inhalation mot astma, har tagits fram för att ha låg biotillgänglighet vid peroral tillförsel, bryts ner av CYP3A4 vid första passagen genom levern. Vid samtidig tillförsel av svampmedel som ketokonazol eller itrakonazol hämmas CYP3A4 och biotillgängligheten av budesonid ökar.

Farmakokinetik - interaktioner Grapefruktjuice hämmar också CYP3A4 och kan leda till ökad effekt av läkemedel som tas samtidigt, tex simvastatin (Zocord, lipidsänkande): Tozer & Rowland

Farmakokinetik - interaktioner Läkemedel och andra substanser kan inducera CYP-isoenzymer, tex Johannesört inducerar ökad aktivitet av CYP3A4 och även p-glykoprotein. Leder till minskad effekt av vissa läkemedel: Tozer & Rowland

Farmakokinetik - interaktioner Johannesört och tex karbamazepin (Hermolepsin, Tegretol, Trimonil, mot epilepsi) kan inducera ökad metabolism av hormonkomponenter i p-piller. Bred-spektrumantibakteriella medel kan hämma entero-hepatisk cirkulation av hormonkomponenter i p-piller och minska deras effekt. Tozer & Rowland

Enterohepatisk cirkulation östrogen östrogenkonjugat bakterier galla effekter i kroppen bredspektrumpreparat