Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

Vetenskaplig rådgivning 13 juni 2012 Preklinik Sven Ekvärn Preklinisk utredare Kliniska Prövningar.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "Vetenskaplig rådgivning 13 juni 2012 Preklinik Sven Ekvärn Preklinisk utredare Kliniska Prövningar."— Presentationens avskrift:

1 Vetenskaplig rådgivning 13 juni 2012 Preklinik Sven Ekvärn Preklinisk utredare Kliniska Prövningar

2 Syfte med prekliniska (icke-kliniska) försök •Effekt (efficacy) –Farmakologisk rational, ”mode of action”

3 Syfte med prekliniska (icke-kliniska) försök •Effekt (efficacy) –Farmakologisk rational, ”mode of action” •Säkerhet (safety) –Identifiera risker med läkemedlet (målorgan vid upprepad dosering, gentox, reprotox etc.) –Välja lämpliga safetyparametrar för monitorering i klinisk prövning Ge vägledning för val av startdos i första kliniska prövningen (FIH)

4 Prekliniska guidelines •ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals

5 Prekliniska guidelines •ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals •ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals

6 Prekliniska guidelines •ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals •ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals •Cellterapi, Genterapi, Vacciner, Adjuvans

7 Den prekliniska dokumentationen •Farmakologi/farmakodynamik –Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning, enzymhämning m.m) –Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala djur eller sjukdomsmodeller)

8 Den prekliniska dokumentationen •Farmakologi/farmakodynamik –Effekt av läkemedlet in vitro (receptorbindning, enzymhämning m.m) –Effekt av läkemedlet in vivo i relevanta modeller (normala djur eller sjukdomsmodeller) •Säkerhetsfarmakologi –Akut påverkan på viktiga organsystem (CNS, hjärta/kärl, andning, njurar, mag-tarmkanalen)

9 Den prekliniska dokumentationen •Metabolism –Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo

10 Den prekliniska dokumentationen •Metabolism –Metabolitmönster - först in vitro, senare in vivo •Farmakokinetik –Bioanalysmetod –Farmakokinetik i djur för prediktion av kinetik i människa –Toxikokinetik i toxförsök (plasmaexponering i djur vs människa för att bestämma exponeringsmarginaler/ ”säkerhetsmarginaler”)

11 Den prekliniska dokumentationen •Toxikologi –Allmäntox efter upprepad dosering (2 v – 6 mån), genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, carcinogenicitet, fototoxicitet etc.

12 Den prekliniska dokumentationen •Toxikologi –Allmäntox efter upprepad dosering (2 v – 6 mån), genotoxicitet, reproduktionstoxicitet, carcinogenicitet, fototoxicitet etc. •Omfattningen beror bl.a. på typen av läkemedel, fas i utvecklingen

13 Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl •Primär- och sekundärfarmakologi

14 Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl •Primär- och sekundärfarmakologi •Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning)

15 Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl •Primär- och sekundärfarmakologi •Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) •2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke- gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level)

16 Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl •Primär- och sekundärfarmakologi •Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) •2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke- gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level) •Gentox – in vitro test i bakterier (Ames test) och in vitro test i mammaliesystem

17 Preklinisk dokumentation inför den första kliniska prövningen med en ny småmolekyl •Primär- och sekundärfarmakologi •Säkerhetsfarmakologi (CNS, hjärta/kärl, andning) •2(- 4) v allmäntox i 2 species (gnagare och icke-gnagare) inkl. toxikokinetik med 3 dosnivåer som identifierar både toxicitet och NOAEL (no observed adverse effect level) •Gentox – in vitro test i bakterier (Ames test) och in vitro test i mammaliesystem •In vitro metabolism och plasmaproteinbindning för toxspecies och människa •Tänk på GLP (Good Laboratory Practice)

18 Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa)

19 Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa) •Metabolism (djur ≈ människa) –Huvudmetabolit(er) –Farmakolgiskt aktiv metabolit(er) –Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra?

20 Val av relevant djurslag för toxikologiska studier Gnagare (råtta, mus) & Icke-gnagare (hund, apa) •Metabolism (djur ≈ människa) –Huvudmetabolit(er) –Farmakolgiskt aktiv metabolit(er) –Behöver någon metabolit (humanspecifik) studeras extra? •Farmakologi (djur ≈ människa) –”Responsive species” dvs. interagerar med samma target och ger samma farmakodynamiska effekt –Homolog molekyl, transgen modell

21 Exploratory Clinical Trials •Tidig ”fas 1” på begränsat antal försökspersoner –Inte studera maximalt tolererbar dos –Icke-terapeutiska doser (t.ex. PET studier) Mera begränsat toxtestningsprogram

22 Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden

23 Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden Vad ska göras och när: •ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals •ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology- derived pharmaceuticals

24 Prekliniska (icke-kliniska) guidelines LVs hemsida (lakemedelsverket.se) – Företag/SME guiden Vad ska göras och när: •ICH M3(R2) Non-Clinical Safety Studies for the Conduct of Human Clinical Trials and Marketing Authorization for Pharmaceuticals •ICH S6(R1) Preclinical safety evaluation of biotechnology-derived pharmaceuticals •Inför FIH Guideline on strategies to identify and mitigate risks for first-in-human clinical trials with investigational medicinal products •ICH S9 Nonclinical evaluation for anticancer pharmaceuticals Andra guidelines om hur det ska göras

25 Guidelines (riktlinjer) •Guidelines ska hjälpa till i utvecklingen av läkemedel ej stoppa utvecklingen •Om det finns goda vetenskapliga skäl att inte följa guidelines - gör det, men ge en rational •Om man är osäker eller något är oklart - be om vetenskaplig rådgivning

26 Vetenskaplig rådgivning •Rådgivning kan gälla –utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när det ska göras –val av lämplig djurmodell –design av försök –behov av specialstudier/mekanistiska försök för att förstå mekanism och klinisk relevans av observerade toxiska effekter

27 Vetenskaplig rådgivning •Rådgivning kan gälla –utvecklingsprogrammet – vad som ska göras och när det ska göras –val av lämplig djurmodell –design av försök –behov av specialstudier/mekanistiska försök för att förstå mekanism och klinisk relevans av observerade toxiska effekter men INTE utvärdering av resultat eller preliminärt godkännande

28 Vetenskaplig rådgivning •Problemområden kan vara –Nya verkningsmekanismer –Humanspecifika molekyler –Nya terapier (cell- eller genterapi)

29 Vetenskaplig rådgivning •Problemområden kan vara –Nya verkningsmekanismer –Humanspecifika molekyler –Nya terapier (cell- eller genterapi) •Var förberedd –Läs guidelines •Ställ specifika och konkreta frågor –Inte bara - räcker det? –Ge er syn


Ladda ner ppt "Vetenskaplig rådgivning 13 juni 2012 Preklinik Sven Ekvärn Preklinisk utredare Kliniska Prövningar."

Liknande presentationer


Google-annonser