Presentation laddar. Vänta.

Presentation laddar. Vänta.

ALLMÄN FARMAKOLOGI Gunnar Tobin Institutionen för fysiologi och farmakologi.

Liknande presentationer


En presentation över ämnet: "ALLMÄN FARMAKOLOGI Gunnar Tobin Institutionen för fysiologi och farmakologi."— Presentationens avskrift:

1 ALLMÄN FARMAKOLOGI Gunnar Tobin Institutionen för fysiologi och farmakologi

2 Måltavlor för farmaka och dess öde i organismen. Principiella aspekter på biverkningar. Tolka dos/responskurvor och farmakokinetiska data. Vilka basala egenskaper hos läkemedel som kan anses gynnsamma respektive ogynnsamma. För- och nackdelar med att studera effekter av farmaka på cellulär nivå, i organsystem in vitro, på försöksdjur respektive i kliniska försök. Utifrån Internet och litteratur snabbt skapa sig en bild av verkningssätt, effekt och biverkningar för ett tidigare okänt farmakon. Introduktion i samhällsfarmaci. Aspekter på relationen kostnad / fördelar vid farmakoterapier. Principiella tillvägagångssätt vid läkemedelsutveckling. Förstå problem i samband med introduktion av nya, oprövade farmaka. Målbeskrivning (se hemsidan)

3 Farmakologin genom historien f. Kr Opiums effekt beskrivs i summeriska skrifter e. Kr Opiums effekter vid dysenteri beskrivs 1817 Morfin renframställs 1875 Salicylsyra framställs ur bark från Salix alba 1899 Acetylsalicylsyra syntetiseras och introduceras ~ Barbiturater, sulfa, insulin ~ Barbiturater, sulfa, insulin 1928 Penicillinet upptäcks ~ 1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel ~ 1950 Psykofarmaka och antihypertensiva medel

4 Läkemedelslagen (1992:859) 1 § Med läkemedel avses i denna lag varor som är avsedda att tillföras människor eller djur för att förebygga, påvisa, lindra eller bota sjukdom eller symtom på sjukdom eller att användas i likartat syfte. Krav på läkemedel 4 § Ett läkemedel skall vara av god kvalitet och vara ändamålsenligt. Ett läkemedel är ändamålsenligt om det är verksamt för sitt ändamål och vid normal användning inte har skadeverkningar som står i missförhållande till den avsedda effekten.

5 Läkemedelslagen (1992:859) Hantering i övrigt 19 § Den som yrkesmässigt tillverkar, importerar, säljer, transporterar, förvarar eller på annat sätt yrkesmässigt hanterar läkemedel skall vidta de åtgärder och i övrigt iaktta sådan försiktighet som behövs för att hindra att läkemedlen skadar människor, egendom eller miljö samt se till att läkemedlens kvalitet inte försämras. 21 § Sådan information om läkemedel som har särskild betydelse för att förebygga skada eller för att främja en ändamålsenlig användning av läkemedel skall lämnas skriftligen när ett läkemedel tillhandahålls konsumenten.

6 Läkemedelslagen (1992:859) Förordnande och utlämnande 22 § Den som förordnar eller lämnar ut läkemedel skall särskilt iaktta kraven på sakkunnig och omsorgsfull vård samt på upplysning till och samråd med patienten eller företrädare för denne.

7 Definitioner Farmakologi - läran om läkemedel Toxikologi - läran om substanser giftverkan Farmaci - läran om läkemedelsberedning Farmakognosi - läran om naturprodukter med användning som läkemedel

8 Läran om läkemedel 1. Verkan på organismen: Farmakodynamik 2. Omsättning i kroppen: Farmakokinetik 3. Användning vid sjukdomsbehandling: Farmakoterapi

9 Nomenklatur  Läkemedel  Kemiskt namn  Generiskt namn  Varumärkesnamn

10 Läkemedelsutveckling  Prekliniska studier  Djurexperimentella modeller - in vivo  Isolerade organ, celler - in vitro  Klinisk läkemedelsprövning  Fas 1 - Humanfarmakologi (farmakokinetik)  Fas 2 - Terapeutiskt explorativ  Fas 3 - Terapeutiskt konfirmerande  Fas 4 - Registreringsfas

11 Fas 1  Enkeldos och korttidstillförsel till friska frivilliga  Säkerhet och dosering  Krav på genomförda prekliniska studier:  Säkerhetsfarmakologi  Kinetik  Akut och upprepad toxikologi  Genotoxicitet in vitro  Fertilitetsstudier (på hondjur vid tillförsel till kvinnor)

12 Fas 2  Begränsat antal patienter  Humanfarmakodynamik och dosering  Krav på genomförda prekliniska studier:  In vivo gen tox  Toxikokinetik (exponeringsdata)

13 Fas 3  Ett större patientmaterial  Fungerar lm vid föreslagen dosering?  Krav på genomförda prekliniska studier:  Upprepad tox (minst 6 mån)  Fertilitetsstudier

14 Fas 4  Registreringsfas  Ovanliga biverkningar  Krav:  Peri/postnatala effekter  Carcinogenicitetsstudier

15 Farmakologisk mätmetodik  Statistisk signifikans  Undvikande av ensidighet (bias)  Placebo  Kontroll  Randomisering

16 Läkemedelsverkets bedömning av läkemedel  Chemical/Pharmaceutical Issues  Preclinical Efficacy and Safety Issues  Human Efficacy and Safety Issues

17 Farmakologisk bedömning  2.2 Pharmacodynamics  2.3 Pharmacokinetics/Toxicokinetics  2.4 Single Dose Toxicity  2.5 Repeated Dose Toxicity  2.6 Reproduction Studies  2.7 Genotoxic Potential  2.8 Carcinogenic Potential  2.9 Local Tolerance  2.10 Special Toxicity Studies  2.11 Ecotoxicity/Environmental Risk Assessment  2.13 Assessment

18 Biverkningar  Farmakologisk mekanism (typ A)  Utan farmakologisk mekanism (typ B)  Typ 1, 2, 3 och 4 reaktioner  Idiosynkrasi

19 Toxikologi  Giftverkan vs biverkan  Akut och kronisk exponering

20 ® registrerat varumärke. ™ (Trade Mark) ett inarbetat varumärke.  är narkotikum enligt förteckningarna II eller III i Läkemedelsverkets narkotikaförteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett.  anger att läkemedlet är narkotikum enligt förteckningarna IV eller V i Läkemedelverkets narkotikaförteckningar (LVFS 1997:12). Vid förskrivning krävs särskild receptblankett. anger att preparatet bedömts av Läkemedelsverket som ett trafikfarligt läkemedel. R anger att läkemedlet är receptbelagt. och hänvisar till Interaktions- respektive Överdoseringskapitlet. Begrepp i FASS i ö

21 FASS text  Farmors honung ® Bamses ABAnabol steroid A14A B01  Aktiv substans Dunderhonung  Deklaration Indikationer Dosering Hantering  Kontraindikationer Varningar och försiktighet  Interaktioner Graviditet Amning Trafikvarning  Biverkningar Vanliga (>1/100), Mindre vanliga (1/ /1000) Sällsynta (<1/1000)  Överdosering  Farmakodynamik Farmakokinetik  Förpackningar och priser från produktregistret

22 Distributions/administreringsväg  1) Lokal - effekt på ”plats”  2) Resorptiv - via systemkretsloppet  Enteral  Peroral, rektal  Parenteral  Injektion, absorption via andra vägar än mag-tarm  Inhalation

23 Galenisk utformning  Pulver och granulat  Tabletter  Kapslar  Suppositorier

24 Injektionsvätskor  Injektionslösningar  Iv  Sc  Im  Infusionsvätska (jmf bolus)

25 Diffusion och osmos

26 Biologiska membran

27 Joner Stora polära molekyler Små polära molekyler Lipofila Na +, K +, H + Ca ++, Mg ++, Cl -, HCO 3 - Glukos Sackaros H 2 O, Urea O 2, N 2, narkosmedel Biologiska membran

28 Ammoniumföreningar

29 Syror och baser Joniseringsreaktion Henderson-Hasselbalch ekvation Svag syra HA  A - + H + pKa=pH + log[ HA]/[A - ] Svag bas BH +  B + H + pKa=pH + log[ BH + ]/[B + ]

30 Farmakokinetik  Absorption  Distribution  Elimination

31 Plasmakoncentration över tid Plasmakoncentration (Cp) Tid Elimination Distribution Absorption AUC

32 Absorption  Läkemedelsegenskaper  Löslighet, fettlöslighet  Joniseringsgrad  Partikel-, molekylstorlek  Sönderfallshastighet  Applikationsställets egenskaper  Blodgenomströmning  pH  Absorptionsytan  Aktiva transporter

33 Absorptionshastighet K a = - lutningskoefficienten för C p teo - C p uppmätt Log C p KaKa KaKa Tid

34 Första passageeffekt

35 Biologisk tillgänglighet Första passageeffekt

36 Compartment

37 Fördelning

38 Skenbar fördelningsvolym Distributionsvolym (V d ) – förhållandet mellan totala mängden läkemedel i kroppen och dess koncentration i plasma vid samma tidpunkt V d =D/C p

39 Distribution  Fördelning  Blodflöde  Bindning till vävnad, protein mm  Ansamling till fett  Barriärfunktion

40 Eliminering  Metabolism  Lever  Tarm, blod, hud, lungor, njure  Utsöndring  Njure  Andra organ

41 Enterohepatiskt kretslopp Njure Urin Läkemedel Lever Ökad hydrofil metabolit Konjugat Galla Feces De-konjugering och återupptag

42 Metabolism  Fas I  Oxidationer jmf CYP-komplexet  Reduktion  Hydrolys  Fas II  Konjugering bl a glukuronider

43 Enzymsystem viktiga för lipofila läkemedels metabolism  Cytokrom P-540 systemet  Flavininnehållande monooxygenaser  Peroxidaser  Reduktaser  M fl

44 CYP-systemet  Kan induceras, hämmas  Familjerna CYP 1, 2, 3 av lm-intresse  CYP 2A, B, C osv anger underfamilj  CYP 2C9, 19 anger enzymuttryck

45 Exempel på lm och CYPar

46 Cytokrom P-450 systemet Hem (Fe) NADPH NADP + 2 e - O2O2 R-H O 2- (=H 2 O) R-OH Cytokrom P450 NADPH NADP + O2O2 LM-R-H + H2OH2O LM-R-OH +

47 MorfinGlukuronat Morfin + UDP-glukuronid Morfin-glukuronid + UDP Urin, galla Hepatisk metabolism av morfin

48 Exempel på Fas I reaktioner  Oxidationer  N- and O-dealkylering  Alifatisk and aromatisk hydroxylering  N-Oxidation and N-Hydroxylering  Deamination  Desulfurering  Hydrolys (Ester and amider)  Reduktioner: Azo reduktion, kvävereduktion

49 Exempel på Fas II reaktioner  Konjugation reaktioner  Glukuronidation (UDP-Glukuronsyra)  Acetylering (Acetyl-CoA)  Konjugation med glycin  Sulfat (PAPS)  O-, N-, S-Metylering (S-Adenosylmetionin)

50 Metabolism  Speciesvariation  Intraspecievariation (individer)  Enzyminduktion, inhibering  Leversjukdomar  Tolerans, korstolerans  Läkemedelslatensering, prodrug

51 Genetisk variation; betablockare snabba metaboliserare långsamma metaboliserare

52 Utsöndring  Urinbildning  Glomerulusfiltration  Tubulär sekretion  Tubulär reabsorption

53 Halveringstid; 1:a och 0:e ordn.

54 Clearance  Den vätskevolym som per tidsenhet befrias från ett ämne  L/h eller ml/min  T 1/2 =(V d x ln2)/Cl

55 Jämviktskoncentration (Steady state; C ss) Css=F x D/Cl x 

56 Toxikologi  Akut toxicitet  LD50-värde  Toxicitet vid upprepad dosering  Reproduktionstoxicitet  Fertilitet, teratologi, peri/postnatalt  Genotoxicitet  Carcinogenicitet

57 Teratogen effekt  Missbildsframkallande  Anatomiska och kemiska  Dos och tidpunkt  Genetiska faktorer  Metaboliska faktorer

58 Mutagen och carcinogen effekt  Genmutations test in vitro  Ames’ test  Kromosomabberationstest in vitro  CHO-celler  Kromosomabberationstest in vivo  Mikrokärntest  Långtidsstudier ( år) i gnagare

59 Terapeutisk bredd

60 Graviditet  Kategori A  LM ntagits av ett betydande antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen  Kategori B  LM som intagits av ett begränsat antal gravida kvinnor utan störning i reproduktionsprocessen  Inplacering i någon av undergrupperna B:1, B:2 eller B:3.  Kategori B:1  Reproduktionstoxikologiska studier på djur har ej givit hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.  Kategori B:2  Reproduktionstoxikologiska studier på djur är bristfälliga eller saknas men tillgängliga data ger ej hållpunkter för ökad uppkomst skadliga effekter på reproduktionsprocessen.  Kategori B:3  Reproduktionstoxikologiska studier på djur har givit hållpunkter för skadliga effekter på reproduktionsprocessen, vilkas betydelse för människan bedömts vara oklar.  Kategori C  Läkemedel som hos människa förmodas kunna medföra risk för fostret och/eller det nyfödda barnet utan att vara direkt missbildningsframkallande.  Kategori D  Läkemedel med primärt teratogena effekter.

61 Amning  Grupp I: Passerar ej över i modersmjölk.  Grupp II: Passerar över i modersmjölk men risk för påverkan på barnet synes osannolik med terapevtiska doser.  Grupp III: Passerar över i modersmjölk i sådana mängder att risk för påverkan på barnet föreligger även med terapevtiska doser.  Grupp IVa: Uppgift saknas om passage över i modersmjölk.  Grupp IVb: Uppgift om passage över i modersmjölk är otillräcklig för att bedöma risken för barnet.

62 Interaktioner  Absorption Ex: Tvåvärt järn och antacida komplexbinder t.ex. vissa antibiotika.  Distribution Ex: Kinidin (antiarytmikum) höjer plasmakoncentrationen av hjärtglykosiden digoxin genom en bortträngning från vävnadsbindningsställen.  Plasmaproteinbindning Ex. Ett flertal sura farmaka kan påverka varandras binding till albumin.  Metabolism Bioflavonoider i grapefruktjuice hämmar metabolismen av cisaprid (motilitetsstimulerande), ciklosporin, kalciumantagonister och terfenadin.  Utsöndring Ex. Probenecid hämmar tubulär sekretion av penicillin.

63 Klassificering av interaktioner A. Ingen klinisk betydelse B. Klinisk betydelse ej fastställd C. Effekter kan justeras genom dosanpassning D. Kan leda till allvarliga konsekvenser och bör undvikas


Ladda ner ppt "ALLMÄN FARMAKOLOGI Gunnar Tobin Institutionen för fysiologi och farmakologi."

Liknande presentationer


Google-annonser