HårCellsLeukemi 2015 Vad nytt (och gammalt) om Svensk förening för Hematologi Fortbildningsdagar Borås 2015 Gunnar Juliusson, professor överläkare Lunds Universitet Skånes Universitetssjukhus Vad nytt (och gammalt) om HårCellsLeukemi 2015

DISCLOSURES Gunnar Juliusson Konsultuppdrag/advisory board/betalda föreläsningar Astex, Nordmedica, Sunesis, Karyopharm, Merck Lipomed Forskningsstöd Fortbildningsdagarna 30 sept-2 okt 2015 Borås

HCL - Historik 1958 Bertha Bouroncle, Ohio Leukemic Reticuloendotheliosis N=26, Blood 1958;13:609-630 1979: N=82, Blood 1979;53:412-436 Uppföljning upp till 20 år Medelöverlevnad splenektomerade 6,9 år Övriga 4,6 år Dödsorsaker Bakteriell pneumoni / sepsis n=28 Invasivsvampinfektion n=3 Infektion bakterie + svamp n=2 Tuberkulos n=1 Blödning n=8 Mjältruptur n=2

HCL, Behandling HCL första indikation vid registrering av Interferon alfa (Quesada 1984) Pentostatin (deoxycoformycin) (Grever 1985) Kladribin (2-CdA) (Piro, Beutler 1990) Responsrat dCF/CdA (95%, CR 80%)

HCL Sverige: 35 / år Medianålder: 62 år Män/Kvinnor: 4,7 / 1 2% av leukemier, medianålder 50 år (WHO) Sverige: 35 / år Medianålder: 62 år Män/Kvinnor: 4,7 / 1 Män 50-70 år: incidens 1/100 000 inv/år Svenska lymfomregistret primärbehandling registrerad 75/471 (16%)

HCL: Incidence / million / year Swedish Cancer Registry 2000-2007 (n=230)

HCL Fenotyp: CD19/20/22, FMC7, CD103 Cell IL2R (CD25), IL3R (CD123), IL6R, IFNa Integrin/adhesionsreceptorer CD44/49de,CD11c Cell Sen, Aktiverad Minnes-B-cell (post-GC) IGHV-muterad Vissa dock omuterade naiva pre-germinalcenterceller Preferans Benmärg och Mjälte HCL variant – annan sjukdom (WHO, SLVL) Mer lymfocytos, mindre cytopeni, dåligt terapisvar

Symtom – Fynd (andel enl UK Guidelines Br J Haem 2011;156:186) Fatigue, Anemi (<100, 70%) Trombocytopeni (80%) Leukopeni (<5, 65%) Neutropeni (<1, 75%) Monocytopeni (<0,1, 90%) Håriga celler i blodutstryk (95%) Splenomegali (60-70%) Hepatomegali (40-50%) Lymfadenopati i buk med CT (10%) Infektion (inkl opportunist)

Diagnos WHO Håriga celler medelstora oval eller bönformad kärna, homogent kromatin inga tydliga nukleoler rikligt blekblå cytoplasma, ibland vakuoler ‘håriga’ projektioner i utstryk i biopsi fläckvis infiltration, ‘stekt ägg’

Diagnostik TRAP B: CD20,22, stark monoklonal Ig, multipla IgH CD11c, CD103, CD25, CD123, FMC7 Annexin A1 (på B-celler) mest specifikt kan vara pos: cyklin D1, CD10 neg CD27, CD38, CD23 Flödescytometri (BM/blod)

HCL klassisk vs variant

Primärterapi: CdA eller dCF 10% ingen terapi initialt Terapi om symptom / progress / cytopeni Hb<100, ANC<1, Trc<100 Kladribin (CdA: iv, kont iv, sq) 10 mg fix dos subkutant i 3-5 dagar en gång i veckan x 6 Pentostatin (dCF): 4 mg/kvm v 2 vecka till max svar + 2 injektioner

Alternativ handläggning Pågående okontrollerad infektion relevant infektionsbehandling, avvakta PA ev. Interferon (långsamt effekt, bieffekter) splenektomi (ej rituximab) (GCSF ingen påvisad nytta)

Therapeutic algorithm for hairy cell leukaemia variant (HCL-V). T. Robak et al. Ann Oncol 2015;26:v100-v107 © The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.

HCL, Kladribin 1990-95: OS

HCL, Kladribin: PFS

Scripps, Pat<40 år, Blood 2014

Royal Marsden Leuk&Lymph 2011

Royal Marsden BrJHaem 2009

Utvärdering efter primärterapi Inte tidigare än efter 4-6 månader Benmärg? Om CR uppföljning utan behandling Om (asymptomatisk) PR a) kur #2 b) rituximab c) uppföljning utan behandling

Vid symptomgivande progress Inom (1-) 2 år från purinanalog purinanalog + rituximab Mer än 2 år efter purinanalog a) samma behandling som initialt b) byte av purinanalog c) purinanalog + rituximab

Royal Marsden 2011

Therapeutic algorithm for relapsed and refractory classical hairy cell leukaemia (HCL). T. Robak et al. Ann Oncol 2015;26:v100-v107 © The Author 2015. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society for Medical Oncology. All rights reserved. For permissions, please email: journals.permissions@oup.com.

HCL vs HCLv vs CLL: Stereotypi? Bob Kreitman, NCI, Blood 2011;117:4844-51 Omuterad IGHV HCL 17% (n=100) HCL-variant 54% (n=26) KLL (35-50%) Stereotypi (n=5): IGHV4-34 D3-10, J4 (omuterad)

HCL: BRAFV600E-mutation Tiacci, Falini (Perugia) NEJM 2011;364(24):2305-15 Presidentsymposiet EHA Juni 2011 Hel-exom-sekvensering DNA (85 milj analyser) Håriga celler och Normala celler från 47-årig man Dx mars 2009, Hb 115, LPK 2,7 (49% HC), TPK 70 Splenomegali. Pentostatin CR efter 5 mån BRAF, CSMD3, SLC5A1, CNTN6, OR8J1 Heterozygota mutationer verifierade Sangersekvenser

BRAF Proteinkinasgen som ofta är muterad vid cancer RAS – RAF – MAPK signalväg MAPK, mitogen activated protein kinase Valin -> Glutamin i position 600 Melanom, papillär tyreoideacancer, colon, lunga MAPK signalvägen dysregulerad vid HCL ERK konstitutivt aktiverad … Cawley …, Oncogene 2003;22:2272-84

HCL BRAF Perugia 47 nya fall med HCL Mutation BRAFV600E i alla 48 fall 26/30 heterozygot, 4/30 homozygot Sannolikt mutation i hela klonen proportionellt med andelen HC i provet Jämför KLL: typiska avvikelsen i mindre del av klon 195 fall med andra hematologiska tumörer Ingen hade BRAFV600E Inte heller HCL-variantform, SLVL

HCL BRAFV600E PCR Perugia Tiacci, Falini, Blood 2011 Kvantitativ allel-specifik PCR med agaros-gel-elektrofores HCL, n=92, alla positiva SLVL, n=36, alla negativa Andra spleniska lymfom, n=18, alla negativa KLL, n=31, alla negativa Friska kontroller, n=9, alla negativa BRAFV600E i hematopoietiska stamceller (Chung 2015)

HCL: Nya behandlingar CdA/dCF +/- Mabthera Sviktbehandling Randomiserad studie pågår NCI, inga resultat Sviktbehandling Immunotoxin – CD22 (NCI) Bendamustin + Rituximab Ibrutinib BRAF-inhibition (vemurafenib, dabrafenib)

Conclusions (Bob Kreitman, NCI): Anti-CD22 Moxetumomab pasudotox, achieves CRs in most patients with relapsed/refractory HCL. Moxetumomab pasudotox can eliminate MRD. Elimination of MRD in treated patients is associated with improved outcome. A Phase III multicenter pivotal trial in relapsed/refractory HCL is underway, for FDA approval of moxetumomab pasudotox for HCL. Rituximab combined with purine analogs can also eliminate MRD in a high proportion of patients, but with toxicity of chemotherapy.

Safety and Efficacy of the Bruton Tyrosine Kinase Inhibitor Ibrutinib in Patients with Hairy Cell Leukemia: Interim Results of a Phase 2 Trial Jeffrey A Jones1, Leslie Andritsos1, Farhad Ravandi2, Robert J Kreitman3, Charles Schiffer4, Timothy Call5, Gerard Lozansk1, Jennifer Sexton1, Pamela Harris6, and Michael Grever1 1Ohio State University, Columbus, OH, 2MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, 3National Cancer Institute, Bethesda, MD, 4Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI, 5Mayo Clinic, Rochester, MN, 6Cancer Therapy Evaluation Program, National Cancer Institute, Bethesda, MD, United States EHA 2015

Background Ibrutinib, orally bioavailable, covalent inhibitor of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) approved in relapsed mantle cell lymphoma and chronic lymphocytic leukemia with del17p or after 1 prior therapy BTK is uniformly expressed in HCL cells Pre-clinical data demonstrate that ibrutinib can inhibit BCR signaling and activation of CXCL12 in HCL cells

NCI 9268: Eligibility Criteria, Phase II Open study Histologically confirmed hairy cell leukemia (HCL) or variant hairy cell leukemia (vHCL) For HCL: ≥1 prior purine nucleoside analog-containing regimen, or Relapsed or de novo disease if medically unfit for purine nucleoside analog treatment For vHCL: Both previously untreated and relapsed patients are eligible Preserved end-organ function, ECOG ≤ 2 Requires therapy Hgb <11g/dL, plts <100K/mL, ANC <1,000/mL, enlarging nodes ≥2cm Progressive organomegaly Progressive disease-related constitutional symptoms

Patient Characteristics Diagnosis Relapsed cHCL 11 Relapsed vHCL 1 Tx-naïve vHCL Gender Male 12 Female Median Age (range) 64 years (43-76) Prior Therapy Median prior (range) 4 (1-11) Nucleoside analog Rituximab 9 Splenectomy 5

Clinical Response Early improvement in symptoms Response Category Best Response (n = 13) Post-Cycle 8 (n = 11) Post-Cycle 12 Complete Response* 1 Partial Response 5 Stable Disease 6 4 Progressive Disease *cHCL patient, MRD-negative by flow, IHC **All patients with stable disease have experienced clinical benefit Early improvement in symptoms Objective response deepens with continued treatment Transient redistribution lymphocytosis observed in patients with baseline lymphocytosis (2 patients with vCHL, 1 cHCL V4-34 variant)

Progression-Free Survival Percent Surviving Median Follow-up = 14.5 months PFS = 69% Patients Discontinuing: 3 PD (1 vHCL, 2 cHCL) 1 SD (1 cHCL) Time (days)

Vemurafenib (Zelboraf) Registrerat för metastaserande melanom 56 tabl à 240 mg kostar 14.278,50 SEK =255 SEK/styck = 1 SEK/mg 8 tabl/dag = 2040 SEK/dag = 60 kSEK/månad

BRAF inhibition of hairy cell leukemia with low dose vemurafenib Dietrich Sascha, Andreas Pircher, Mindaugas Andrulis, Elena Ellert, Weichert, Frédéric Peyrade, Clemens-Martin Wendtner, Anita Gaehler, George A Follows, Martin JS Dyer, Thomas Elter, Robert Zeiser, Michael Herrmann, Michael Herold, Claire Dearden, Thorsten Haferlach, Martina Seiffert, Michael Hallek, Anthony D Ho, Michael Steurer and Thorsten Zenz, manuscript submitted, personal communication

Response CR 8 (38%) PR 12 (57%) MR 1 (5%)

Time dependent endpoints PFS OS

Sammanfattning Diagnostik viktigt Vid behandlingsindikation skilj mellan klassisk HCL, variantform, SLVL Vid behandlingsindikation purinanalog primärterapi oklart om fortsatt behandling vid PR Vid tidig progress purinanalog + CD20-antikropp Vid refraktär sjukdom BRAF-inhibition?? ingen långvarig effekt kombinationer??? studier svåra pga litet patientantal

www.hairycellleukemia.org Internationellt samarbete Globala studier Patientregister, idag OSU, MDACC, RMH (Winnipeg, MSKCC) www.hairycellleukemia.org