Stamcellstransplantation vid MDS SK-kurs Borås 28-30/9 Elisabeth Ejerblad Uppsala Akademiska sjukhus

Patientfall; 66-årig man Rörmokare, icke rökare Helt frisk tidigare 2013 sökt på akutmott pga vä-sidiga flanksmärtor-njursten. Lätt avvikande blodvärden, uppföljning husläkare. Provtagning; Hb 111, MCV 103, LPK 5,1. neutrofila 1.5, TPK 126. Ingen B12/folat-brist. Remitterad till hematologen

Patientfall; 66-årig man Sedvanlig blodprovtagning med avseende på MDS ”negativ”. Liten M-komponent IgG 4 g/l. Benmärgsprov visar mycket lindrig dysplasi i erytropoes, plasmaceller 2 %, blaster 6 %. Flödescytometri; inget direkt stöd för MDS. Cytogenetik u.a. DIAGNOS?

Patientfall; 66-årig man Upprepade benmärgsprov 2013;likartad bild, lindrig dysplasi i erytropoes, blaster 4-6 %. Blodvärden stabila. Jan 2014 sjunkande perifera blodvärden. Nytt benmärgsprov visar trilinjär dysplasi förenlig med MDS, blaster 12 %. Ny cytogenetik u.a. Diagnos MDS RAEB-II, IPSS INT-2, IPSS-R Högrisk, WPSS Högrisk

Allogen SCT vid MDS Alltid ställningstagande till allogen SCT vid diagnos av MDS. Nytt ställningstagande vid sjukdomsprogress eller dåligt behandlingssvar av annan behandling Hos yngre vuxna-uteslut familjära syndrom (t.ex telomersjd) MDS tredje vanligaste indikationen för allogen SCT Endast cirka 10 % av patienter med MDS genomgår SCT pga ålder och comorbiditet. Cirka 80 % > 60 år vid transplantation

När transplantera? A= ej transplanterade B= transplanterade Overall survival of patients included in the analysis. (A) Overall survival of the International MDS Risk Assessment Workshop patients who did not undergo stem cell transplantation, stratified by IPSS score at the time of diagnosis (P < .001 for differences in risk groups). (B) Overall survival of the IBMTR/FHCRC bone marrow transplantation cohort of patients, stratified by IPSS risk score at the time of transplantation (P < .001 for differences in risk groups). Corey S. Cutler et al. Blood 2004;104:579-585 ©2004 by American Society of Hematology

När transplantera? Net benefit or loss of overall discounted life expectancy for the 4 IPSS risk groups are shown above and below the x-axis. A net benefit for delaying transplantation is noted for low and int-1 risk groups, whereas any delay in the time to transplantation is associated with a loss in survivorship in the higher risk groups. Corey S. Cutler et al. Blood 2004;104:579-585 ©2004 by American Society of Hematology

Ska även pat med IPSS INT-1 transplanteras? Italiensk studie 1137 pat Schematic representation of the natural history of myelodysplastic syndrome according to IPSS or WPSS risk stratification. The Markov decision analysis performed in this study indicates that allogeneic hematopoietic stem cell transplantation offers optimal survival benefit when it is performed early in intermediate‐1 IPSS risk or intermediate WPSS risk stage, respectively. [Color figure can be viewed in the online issue, which is available at wileyonlinelibrary.com.] IF THIS IMAGE HAS BEEN PROVIDED BY OR IS OWNED BY A THIRD PARTY, AS INDICATED IN THE CAPTION LINE, THEN FURTHER PERMISSION MAY BE NEEDED BEFORE ANY FURTHER USE. PLEASE CONTACT WILEY'S PERMISSIONS DEPARTMENT ON PERMISSIONS@WILEY.COM OR USE THE RIGHTSLINK SERVICE BY CLICKING ON THE 'REQUEST PERMISSIONS' LINK ACCOMPANYING THIS ARTICLE. WILEY OR AUTHOR OWNED IMAGES MAY BE USED FOR NON-COMMERCIAL PURPOSES, SUBJECT TO PROPER CITATION OF THE ARTICLE, AUTHOR, AND PUBLISHER. American Journal of Hematology. Volume 88, Issue 7, pages 581-588,

Prognos -benmärgsfibros MDS utan blastökning MDS med blastökning Kaplan-Meier analysis of overall survival and leukemia-free survival of patients with myelodysplastic syndrome (MDS) with grade 0 to 1 versus grade 2 to 3 bone marrow fibrosis (see also Table 1). (A) Patients with refractory anemia, refractory anemia with ringed sideroblasts, refractory cytopenia with multilineage dysplasia, or refractory cytopenia with multilineage dysplasia/ringed sideroblasts. (B) Patients with MDS with refractory anemia with excess blasts–1 or –2. Matteo Giovanni Della Porta et al. JCO 2009;27:754-762 ©2009 by American Society of Clinical Oncology

Prognos CMML Score-system a; IPSS b; IPSS-R C; MDASS d; DUSS e; Mayo f; CPSS Padron et al; Blood Cancer J. 2015 Jul; 5(7): e333.

Bejar R et al. N Engl J Med 2011;364:2496-2506. Mutationstatus och överlevnad. Figure 2. Hazard Ratios for Death from Any Cause, According to Presence (vs. Absence) of Mutation in Each of Seven Genes. Results are shown, on a log10 scale, for univariate analyses as well as for analyses with adjustment for the International Prognostic Scoring System (IPSS) risk category (based on the percentage of blasts in bone marrow, the karyotype, and the number of cytopenias) (for details, see Table 2 in the  Supplementary Appendix). CI denotes confidence interval. Bejar R et al. N Engl J Med 2011;364:2496-2506.

Mutationer Nya tekniker (NGS-next generation sequencing) snart i klinisk praxis TP53, EZH2, ETV6, RUNX1, ASXL1 försämrad överlevnad Transplantationsindikation?

Hematopoietic Cell Transplantation comorbidity index (HCT-CI) Definitions of comorbidities included in the HCT-CI HCT-CI weighted scores Arrhythmia Atrial fibrillation or flutter, sick sinus syndrome, or ventricular arrhythmias 1 Cardiac Coronary artery disease*, congestive heart failure, myocardial infarction, or EF 50% Inflammatory bowel disease Crohns disease or ulcerative colitis Diabetes Requiring treatment with insulin or oral hypoglycemics but not diet alone Cerebrovascular disease Transient ischemic attack or cerebrovascular accident Psychiatric disturbance Depression or anxiety requiring psychiatric consult or treatment Hepatic, mild Chronic hepatitis, bilirubin > ULN to 1.5 x ULN, or AST/ALT > ULN to 2.5 x ULN Obesity Patients with a body mass index > 35 kg/m2 Infection Requiring continuation of antimicrobial treatment after day 0 Rheumatologic SLE, RA, polymyositis, mixed CTD, or polymyalgia rheumatica 2 Peptic ulcer Requiring treatment Moderate/severe renal Serum creatinine > 2 mg/dL, on dialysis, or prior renal transplantation Moderate pulmonary DLco and/or FEV1 66%-80% or dyspnea on slight activity Prior solid tumor Treated at any time point in the patient's past history, excluding nonmelanoma skin cancer 3 Heart valve disease Except mitral valve prolapse Severe pulmonary DLco and/or FEV1 65% or dyspnea at rest or requiring oxygen Moderate/severe hepatic Liver cirrhosis, bilirubin > 1.5 x ULN, or AST/ALT > 2.5 x ULN

HCT-CI Non-relapse mortality Score HR (95% CI) 2-year, % 1 14 1 14 1.57 (0.7-3.3) 22 2 1.26 (0.6-2.8) 19 3 3.95 (2.1-7.5) 41 4 or more 3.05 (1.5-6.2) 40 Sorror et al. Blood. 2005 Oct 15; 106(8): 2912–2919.

Indikation för allogen SCT vid MDS Nordiska riktlinjer MDS IPSS Högrisk och IPSS Int-2. IPSS Int-1 om andra riskfaktorer (t.ex benmärgsfibros, gravt transfusionsbehov) eller dåligt svar på andra behandlingsförsök. CMML-2 CMML-1 med högriskcytogenetik (även individuell ställningstagande andra pat.)

Nordiska riktlinjer, forts. Indikation för allogen SCT vid MDS Nordiska riktlinjer, forts. Ålder ≤70 år. Patienter > 70 år i mycket god form kan övervägas. Performance status 0-2 Ingen allvarlig comorbiditet (HCT-CI)

Patientfall; 66-årig man Pat med MDS RAEB-II, IPSS-R Högrisk, IPSS INT-2, WPSS högrisk Indikation för allogen SCT. Har 2 syskon, 60 och 62 år. Ej HLA-identiska Remiss för sökning av obesläktad givare skickas, donator hittas (10/10 match)

Typ av donator? HLA-matchat syskon Obesläktad donator (URD) Haploidentisk släkting Cord blood

Överlevande syskongivare vs obesläktad givare Robin et al..Bone Marrow Transplantation (2013) 48, 1296–1301

Jämförelse RD URD Haplo Di Stasi et al.Biol Blood Marrow Transplant 2014 Dec;20(12):1975-81

Ålder donator N.Kröger et.al. Allogeneic stem cell transplantation for older advanced MDS patients: improved survival with young unrelated donor in comparison with HLA-identical siblingsLeukemia (2013) 27, 604–609

Stamcellskälla Perifera stamceller önskas i 1;a hand + Snabbare ”tagning” och mindre risk för svåra infektioner + Bättre GvL-effekt Större risk för GvHD Benmärg och f.a cord blood; långsammare tagning

Blastreducerande behandling? Inga randomiserade studier finns Ökad relapsrisk om blastökning, samtidigt relativt hög morbiditet/mortalitet vid induktions-cytostatika Rekommenderas dock vanligtvis, speciellt viktigt vid snabbt progredierande MDS samt vid CMML-2.

Blastreducerande behandling Induktions-cytostatika eller Azacytidine? Yngre patient Snabb progress Lågrisk cytogenetik Äldre patient Comorbiditet Infektioner Uteblivet svar cyto Uttalad fibros Komplex karyotyp TP53 ASXL1?, DNMT3A? Överväg induktions-cytostatika Överväg Azacytidine

Patientfall; 66-årig man Påbörjar behandling med Vidaza Efter 3 kurer progress av blaster i benmärg till 17 % Planerat transplantationsdatumskjuts upp Erhåller DA-kur. Uppnår CR

Svar induktionsbehandling Induktions-cytostatika -Yngre utvalda cirka 50-60 % CR -Komplex karyotyp cirka 30 % CR Vidaza 15-20 % CR (50 % RR) Förbättrad graft-versus-MDS effekt efter Vidaza?

Full konditionering eller reducerad? RICT Myeloablativ Relaps TRM TRM Relaps

NRM and REL cumulative incidence estimates (36-month) from a competing risk model, estimated separately for both conditioning regimens. STANDARD myeloablative and RIC. Rodrigo Martino et al. Blood 2006;108:836-846

Exempel på Konditioneringar Konv. Myeloablativ Busulfan Cyklofosfamid +/- ATG RICT Reducerad Busulfan Fludarabin +/- ATG Treosulfan-baserad Treosulfan Fludarabin +/- ATG

Ablativ variant (dosfråga) Mindre toxiskt än ablativ med Busulfan Relaps Treosulfan Ablativ variant (dosfråga) Mindre toxiskt än ablativ med Busulfan Färre relaps än RICT-regim Tolerabelt även för äldre Relaps Comorb. Index>2 Retrospective analysis of treosulfan-based conditioning in comparison with standard conditioning in patients with myelodysplastic syndrome I Hilgendorf, et al. Bone Marrow Transplantation (2011) 46, 502–509

Patientfall; 66-årig man Pretransplantationsutredning u.a Inlägges för transplantation augusti 2014. Konditionering med Treosulfan, fludarabin + ATG Neutropen feber, måttlig mycosit, i övrigt inga komplikationer under transplantationsfasen. Fin tagning av LPK, släpar lite i trombocyter. Utskrives efter 26 dagars vårdtid

Hur går det för MDS patienterna som transplanteras?

Riskfaktorer för TRM Avancerad sjukdom (IPSS, IPSS-R) Högrisk-cytogenetik Terapi-relaterad MDS Comorbiditet Järninlagring Hög ålder

Monitorering relaps 1. Chimerism -mer känslig metod om CD34-specifik 2. Benmärgsprov morfologi 3. Andra metoder Flödescytometri Cytogenetik RQ-PCR för specifika mutationer

CD34-specifik chimerism a + b= komplett chimerism c + d= inkomplett chimerism Rosenow et al. CD34(+) lineage specific donor cell chimerism for the diagnosis and treatment of impending relapse of AML or myelodysplastic syndrome after allo-SCT. Bone marrow transplant2013 Aug;48(8):1070-6

Relaps 10-50 % (i snitt 25-35 %) Av alla relaps-cirka 80 % relaps inom 1 år Mediantid för relaps cirka 6 månader Högrisk-cytogenetik associerat med tidig relaps Tidig relaps sämre prognos Större risk för relaps om ingen GVHD Klonal utveckling vid relaps relativt vanlig

Risk-faktorer för relaps Blastökning innan transplantation Högrisk-cytogenetik Monosomal karyotyp Reducerad konditionering TP53, TET2, and DNMT3A (?)

Överlevnad och relaps efter transplantation Cytogenetik för IPSS /IPSS-R Kaplan-Meier analysis of survival and cumulative incidence of relapse following allogeneic HSCT in MDS patients stratified according to their pre-transplant IPSS cytogenetic risk or the new MDS cytogenetic scoring system used for the IPSS-R. (A) There was a significant difference in posttransplant OS between patients with poor IPSS cytogenetics and those with good (P = .002) or intermediate IPSS cytogenetics (P = .03), whereas no significant difference was found between good and intermediate IPSS cytogenetics (P = .31). (B) Patients with poor IPSS cytogenetics also showed a significantly higher probability of relapse than those with good (P < .001) and intermediate IPSS cytogenetics (P = .02). (C) There was a significant difference in posttransplant OS between patients with good and those with poor (P = .03) or very poor IPSS-R cytogenetics (P = .002), whereas no significant difference was seen between good and intermediate IPSS-R cytogenetics (P = .10). Patients with intermediate IPSS-R cytogenetics had an increased OS compared with those with poor or very poor IPSS-R cytogenetics (P = .02). (D) The cumulative incidence of relapse was lower in patients with good IPSS-R cytogenetics than in those with intermediate, poor, or very poor IPSS-R cytogenetics (P = .006, P = .001, and P < .001, respectively). Patients with intermediate IPSS-R cytogenetics showed a significantly lower incidence of relapse than those with poor or very poor IPSS-R cytogenetics (P = .04). Matteo G. Della Porta et al. Blood 2014;123:2333-2342 ©2014 by American Society of Hematology

Relaps och överlevnad efter transplantation vid monosomal karyotyp Oran et al. Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia, Volume 15, Supplement, 2015, S43–S49

Patientfall; 66-årig man Efter utskrivning täta kontroller på transplantationsmottagning CMV-reaktivering, behandlas med Valcyte Lätt hud-GVHD där lokal steroidbehandling räcker. I övrigt ingen GVHD. Chimerism dag 26 visar 93-96 % donator lymfoida populationen, 83-86 % myeloida och 73-76 % T-celler

Patientfall; 66-årig man Ny chimerism 1 månad senare visar försämrad bild, nu 43-46 % T-celler från donator. Nytt benmärgsprov visar mycket lätt dysplasi i erytropoesen, ingen blastökning Åtgärd?

Finns det något att göra vid relaps efter transplantation? Retropektiv fransk studie 119 pat med MDS som transplanterats 2-års OS Palliation 2% Cytoreduktiv beh enbart 6 % DLI /andra transplantation 32 % (+/- cytoreduktiv beh) GVHD före relaps, relaps inom 6 månader, progress till AML medförde sämre prognos

Åtgärder vid relaps Minska/sätt ut immunsuppression DLI (donarlymfocyter) Vidaza + DLI Induktionskur + DLI I enstaka fall retransplantation (samma donator eller ny donator)

Patientfall; 66-årig man Immunsuppression minskas Trots detta ytterligare försämrad chimerism, Första DLI-dos ges Försämrade blodvärden. Ökad dysplasi i benmärg, ingen blastökning Nu påbörjat alternerande Vidaza och DLI