CELLDELNING, mitos, cellcykelreglering, meios

EUKARYOT CELLDELNING cellcykeln mitos cytokinesis

Eukaryot celldelning självreplikering encelliga organismer: människa: en ny organism bildas vid varje celldelning människa: ett befruktat ägg genomgår cykler av celltillväxt, celldelning, (commitment/differentiering/specialisering) människokroppen består av c:a 1013 celler

Växtceller bildar ny cellvägg Celldelning organeller fördelas eller fragmenteras och byggs upp på nytt cellegenskaper tillfälligt förändrade omorganisation av cytoskelett Interaktion med omgivning ändras Växtceller bildar ny cellvägg vesiklar från Golgi samlas i mitten ny cellvägg bildas mellan kärnorna vid cyotkinesen

Eukaryot celldelning => ”identiska” dotterceller (sanning med modifikation) celldelning: storlekstillväxt DNA-replikation distribution av dubblerade kromosomer celldelning Mekanismer, koordination, reglering?

Cellcykeln Extracellulära signaler styr cellcykeln celldelning när det passar omgivningen och organismen Cellen är ”in shape” Aktiv Go-signal Cellcykel-reglering: Fosforyleringar proteinnivåer (expression, degradering)

Cellcykeln G1 S G2 M transkription, translation, tillväxt DNA-syntes transkription, translation storlekstillväxt M Mitos kärnan delar sig Cytokinesis cellen delas \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14010.jpg ANIMATION

Kontroll av cellcykel från externa tillväxtsignaler Figure 8.6 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Det befruktade ägget/tidiga embryot DNA syntes och celldelning Ingen tillväxt ANIMATION

Före M-fasen DNA dupliceras i S-fasen två kopior – systerkromatider hålls ihop av cohesins kondensering av DNA till kromosomer börjar m.h.a. condensins centrosomen dubbleras

M-fasen mitos – DNA delas cytokinesis – cytoplasma delas mitos

Mitos ANIMATION Profas – Prometafas Metafas – Anafas Telofas – kromosomerna kondenserar mitotiska spolen assembleras Prometafas kärnmembran går sönder mitotiska spolen når kromosomerna Metafas – kromosomerna radar upp sig i mitten Anafas systerkromatiderna dras isär Telofas – nya kärnmembran bildas \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14230.jpg

Mitos

\Figures_Hi-res\ch14\cell3e14241.jpg

Profas Centrosomerna separerar => varsin pol av cellen mikrotubuli växer (hög omsättning) interpolära möts DNA kondenserar Systerkromatiderna hålls ihop i centromeren kärnhöljet bryts ner mikrotubuli når kromosomerna inter

Prometafas mikrotubuli bundna till kromosomerna kinetokor – bindningsställe för mikrotubuli kromosomerna skjuts fram och tillbaks centrering

Prometafas Metafas inter

Metafas Anafas Metafas Anafas

Anafas cohesin bryts ner av proteolytiska enzymer systerkromatiderna separerar, kallas dotterkromosomer anafas A mikrotubuli förkortas dotterkromo- somerna dras mot varsin pol anafas B interpolära mikrotubuli förlängs, glider längs varandra m.h.a. motorprotein polerna dras isär av motorprotein fästa vid cell-barken (cell cortex)

Anafas cohesin bryts ner av proteolytiska enzymer, anafas A mikrotubuli förkortas, dotterkromosomerna dras mot varsin pol anafas B interpolära mikrotubuli förlängs, glider längs varandra m.h.a. motorprotein, polerna dras isär av motorprotein fästa vid cell-barken (cell cortex) cohesin bryts ner av proteolytiska enzymer, systerkromatiderna separerar, kallas dotterkromosomer

Telofas kärnhöljen återbildas och bildar dottercellernas kärnhöljen proteiner importeras till kärnan kromosomerna dekondenserar gener kan nu transkriberas

CYTOKINESIS börjar i anafas mitotiska spolen styr läget och timingen Kontraktil ring aktin- och myosinfilament assemblar i anafas, fästs på membranprotein plasmamembranet veckas och ett spår bildas vanligtvis delas cellen symmetriskt blir mindre och mindre, försvinner tillslut helt

Kontraktil ring aktin- och myosinfilament sätts ihop i anafas Fäster på membranprotein plasmamembranet veckas och ett spår bildas

CELLCYKELNS KONTROLLSYSTEM reglera cellantalet i en vävnad celldelning när det passar cellen, omgivningen och organismen som helhet cell med felaktigt DNA ska ej dela sig Reparera eller apoptos Rubbningar => risk för cancer

Cellcykelns kontrollsystem extracellulära signaler, tex. Tillväxtfaktorer Sätter igång ”program” interna signaler övervakar och koordinerar särskilda kontrollpunkter (=checkpoints) restriction point – G1 Damage control points oocyter kan stoppas i G2 – aktiveras av hormoner

Kontrollpunkter koordinerar cellcykelns händelser aktiverar och deaktiverar enzym i rätt ordning hindrar cellen att gå in i ny fas innan föregående fas avslutats Om ej korrekt DNA om ej cellen är mogen för delning (inte bara intakt DNA)? Om inte ”ok” från omgivning

Kontrollpunkter ANIMATION

Reglering av cellcykeln cellen förs från det ena stadiet till det andra i cellcykeln huvudkomponenter: cyklin cyklin-beroende kinaser (cdk:s) CKI:s (Cycklin-beroende kinase inhibitorer”

Cykliner universella proteiner (alla eukaryoter) olika cykliner i olika stadier i cellcykeln koncentrationen varierar cykliskt ackumulering och nedbrytning av cyklin reglerar cellcykeln genom CDK:s aktivering CDK:s i sin tur kan aktivera nedbrytning av cyklin

Cyklin-beroende kinaser, CDKs Centrala i cellcykel-reglering cykliskt aktiverade proteinkinaser, CDKs Aktiverade CDKs fosforylerar nyckelproteiner som: initierar eller reglerar DNA-replikation, mitos eller cytokinesis CDK:s närvarande under hela cellcykeln aktiverade vid speciella tidpunkter Av cyklin-bindning, fosforylering/defosforylering, CKI:s därefter snabbt deaktiverade Cykliner nedbrutna, proteolys, tuggade i proteasome

Reglering av CDK – cykliner, fosforyleringar och inhibitorer

Cyklin-beroende kinaser, CDKs Regleras på flera sätt cyklinbindning Fosforylering och de-fosforylering av specifika aminosyror associering med cdk-inhibitorer (CKI)

Reglering av CDK aktivitet vid G2/M

Cyklinbinding, fosforylering och defosforylering för att ge aktiverat kinase/cyklin komplex (cdk/cyklin) (kan blockas= stopp för Cdk aktivering) -

Olika cykliner i olika faser, med olika CDK partners Figure 8.8 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Reglerad nedbrytning av cyklin Aktivt CDK/cyklin aktiverar ubiquitin-medierat proteolyssystem ubiquitin märker ut cyklin för ”destruktion” proteaskomplex (proteasome) känner igen ubiquitinerat cyklin tuggar sönder detta CDK inaktivt

Ubiquitinering – ”dödsmärkning” av ett protein

Cyklin- degradering (B-Cdk1) (Cdk1) Figures_Hi-res\ch07\cell3e07410.jpg (Cdk1)

ANIMATION (Maturation promoting factor) Via CAK och Wee Via Cdc25 \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14160.jpg (Maturation promoting factor)

cdk-inhibitorer, CKI (p16, p 21, p27,…,.. ) förmedlar stopp i proliferation Svar på extracellulära signaler, tex TGF-b Svar på skadat DNA DNA skada inducerar P53 P53 inducerar P21 p21 stoppar vid G1-checkpoint via bindning till cdk2/cyklinE

p53 vid G1-arrest Fosforylering stabiliserar p53 Normalt t½ ca 2 min Nu hämmad nedbrytning P53 nivåer ökar ( 100 ggr) p53 reglerade gener ökar (p21, …, …) Inhibition av Proliferation DNA syntes Stimulering av DNA reparation Apoptos-maskineriet \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14101.jpg

DNA-skada ger induktion av p21 – en cdk- inhibitor \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14210.jpg

Reglering med tillväxtfaktorer

Tillväxtfaktorer cellantal regleras av tillväxtfaktorer restriction point i G1-fas utan tillväxtfaktorer: G0-fas = vilostadium lämnar cellcykeln kontrollsystemet delvis nedmonterat många cykliner och cdk:s bryts ner återgång till cellcykeln om stimulering av tillväxtfaktorer

Induktion av D Cykliner \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14190.jpg

\Figures_Hi-res\ch14\cell3e14200.jpg

Fosforyleringsstatus av Rb under cellcykeln Hämning/repression orsakad av Rb neutraliserad Figure 8.19 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Figure 8.1 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Mitos - Meios förutsättning för sexuell reproduktion diploida celler fyra haploida celler bildas diploida celler dubblering av varje kromosom två identiska diploida dotterceller

Meios reduktionsdelning skapa könsceller ’germ line cells’ (diploida) gör gameter (haploida) var gamet - en kromosom av var sort, (antingen från modern eller fadern) gameter smälter samman vid befruktningen

Sexuell reproduktion blandning av gener då kromosomer kombineras utprovning av genkombinationer genblandning ger överlevnadsfördelar i en föränderlig miljö dåliga gener kan avlägsnas från arten

Meios sker i tre steg DNA-replikation Meios I homolog parning av dotterkromatider överkorsning celldelning ger 2 dotterceller med två nästan identiska kopior av enkel genuppsättning Meios II vanlig mitos utan den inledande DNA-replikationen

Meios sker i 3 steg DNA-replikation från diploid cell med 2x23 kromosomer fås diploid cell med 2x2x23 kromosomer Meios I överkorsning => nya genetiska kombinationer celldelning => två haploida celler med homologa par av dubblerade kromosomer Meios II två haploida cell med två (nästan) identiska Systerkromatider =>fyra haploida dotterceller med enkel genuppsättning (1 x 23 kromosomer)

Meios (versus mitos) ANIMATION meios ANIMATION jmf \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14321.jpg ANIMATION meios ANIMATION jmf

Meios I leptotene – zygotene – pachytene – diplotene – diakinesis

Profas i Meios I \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14331.jpg ANIMATION

Leptotene dubbelsträngar bryts så att enkelsträngsregioner bildas enkelsträngar kan invadera homologa kromosomer genom basparning leptotene – zygotene – pachytene – diplotene – diakinesis

Zygotene homologa kromosomer paras 'synaptonemal complex' leptotene – zygotene – pachytene – diplotene – diakinesis

Pachytene synaptonemal complex kvarstår överkorsning sker i slutet av pachytene-stadiet till diplotene

Diplotene Diakinesis synaptonemal complex försvinner homologa kromosomerna separerar, men fortfarande länkade till varandra i chiasmata systerkromatider sitter ihop i centromerer varje kromosompar består av fyra kromatider Diakinesis övergång till metafas I

Metafas I – Anafas I \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14360.jpg

Meios II börjar direkt efter meios I och första cytokinesis liknar mitos länken mellan centromererna på systerkromatiderna bryts i anafas II systerkromatider vandrar till varsin pol

Bildandet av humana könsceller ANIMATION polar bodies profas I: diplotene metafas II

Befruktning – avslutande av meios II \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14421.jpg

Befruktning zygot = befruktat ägg återskapar ett komplett genom för somatiska celler dubblel genuppsättning

Ex på tentafrågor Vad är en zygot? Cellcykelns kontrollsystem baseras på olika 'cdk'. Vad betyder 'cdk'? Hur regleras cdk (kortfattat)? Meiotisk rekombination – förklara hur det går till, samt vitsen/fördelen med det ur naturens synvinkel Proteinkinaser ingår i cellcykelns kontrollsystem. De finns närvarande i cellen genom hela cellcykelns olika faser, men aktiveras bara vid vissa tidpunkter för att därefter snabbt deaktiveras. Grupper av proteiner och en mindre molekyl ansvarar för att detta sker. Vilka är dessa proteiner (minst två grupper) och vilken är molekylen? Hur sker denna aktivering?

Hemuppgift Nondisjunction – vad är det, när och hur kan det inträffa Vilka reglersystem ska normalt förhindra detta mot detta Redogör mycket kort för 2 olika tillstånd/syndrom där non-disjunction är orsaken