Farmakologisk smärtbehandling med utgångspunkt från Kloka Listan 2015 Docent Carl-Olav Stiller Avdelning för klinisk farmakologi Karolinska Universitetssjukhuset-Solna 17176 Stockholm Tel.: 08-51 77 3261 Fax.: 08-33 13 43 e-mail: Carl-Olav.Stiller@ki.se

Vilket läkemedel ger den bästa effekten och minst biverkningar ? Akut smärta Långvarig smärta Nociceptiv smärta Neuropatisk smärta

Läkemedelsrekommendationer till äldre

Paracetamol Antinociceptiva doser av paracetamol minskar spinal frisättning av PGE-2. Paracetamol tävlar med arachidonsyra (AA) om COX: Utan inflammation (låga peroxidas nivåer): Paracetamol hämmar PG syntes Vid inflammation (höga peroxidas nivåer): - Paracetamol förmår ej tränga under AA och hämmar PG syntes endast I liten utsträckning

Verkningsmekanismer för COX- hämmare (NSAID) Hämning av perifer syntesen av prostaglandiner, COX-2 Prostaglandiner ökar känsligheten av nociceptorer för H+, K+, cytokiner, serotonin, kinin. Prostaglandiner ökar perifera receptoriska fält Hämning av prostaglandin syntes i dorsalhornet, COX-1 och COX-2 COX-1 i gliaceller producerar PGE2 som ökar smärtsignaleringen från primärafferenter. COX-2 i dorsalhornsneuron producerar PGE2 som ökar smärtsignaleringen från primärafferenter. 6

Cochrane 2011 Single dose oral analgesics for acute postoperative pain in adults (Review)

Ibuprofen 400 mg + Paracetamol 1000 mg 400 mg ibuprofen + 1000 mg paracetamol 400 mg ibuprofen 1000 mg paracetamol Kombinationen ibuprofen 400 mg och paracetamol 1000 mg ger en bättre smärtlindring än enbart ibuprofen 400 mg eller paracetamol 1000 mg

12 veckor Ann Rheum Dis 2010;69:374–379

Vilken COX-hämmare ger minst biverkningar ?

BMJ 2009;339

Ulcusprofylax vid behandling med NSAID Risken för NSAID-utlöst ulcus är dosberoende. Riskfaktorer för NSAID-ulcus: Diabetes Dyspepsi tidigare ulcus pågående behandling med perorala steroider Ulcusprofylax med protonpumpshämmare. Omeprazol Omeprazol Sandoz

Avsevärd riskökning för GI-biverkningar vid ibuprofen i doser över 1800 mg/d

Risk för komplicerades ulcus med COX-2 hämmare Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137 15

NSAID postoperative adverse events 11245 patients Forrest et al BJA 2002, 88:227 Dödsfall 19 0.18 Hjärtstillestånd 10 0.09 Blödning post-op 117 1.04 Allergi 12 0.12 Akut njursvikt 10 0.09 GI-blödning 4 0.04 Doc. Carl-Olav Stiller, Karolinska Sjukhuset; 20030130

Risken för serious adverse events COX-2 inhib. vs NSAIDs Wright. CMAJ, 2002: 167 (10) 1131-1137

Signifikant fler allvarliga trombotiska händelser med Rofecoxib än placebo Bresalier et al NEJM 2005 APPROVe

Signifikant fler allvarliga trombotiska händelser med celecoxib (Celebra) än med placebo Solomon et al NEJM 2005

Diklofenak och Cox-2 hämmare medför en ökad risk för död eller hjärtinfarkt hos hjärtfriska Risk of death or myocardial infarction. (a) Cox proportional hazard ratios for the composite end point of death and myocardial infarction associated with exposure to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in a study population of 1,028,437 individuals characterized by no prior concomitant pharmacotherapy and no comorbidity. Error bars illustrate the 95% confidence interval

COX-1 och COX-2 effekter på trombocyter och koagulation Weir et al 2003 Carl-Olav Stiller MD PhD 2007 23

Ibuprofen 400 mg x 3 motverkar effekten av lågdos ASA även om ASA tas 2 h före ibuprofen

Sammanfattning COX-hämmare Alla är i princip lika effektiva Fungerar även utan synlig inflammation Bättre effekt vid kombination med paracetamol Dosberoende risk för njurpåverkan Oselektiva COX-hämmare lite högre risk för blödning och ulcus COX-2 selektiva hämmare och diklofenak högre risk för hjärtinfarkt och stroke Försiktighet vid användning till äldre Individuell dostitrering för att minimera risken för biverkningar

Vilket opioidanalgetikum ger bäst effekt och minst biverkningar ?

Positiva och negativa opioideffekter medieras via samma receptor

Läkemedelsrekommendationer till äldre

Morfinets administreringsformer Per os. : God absorption men påtaglig första passage effekt (35-40% biologisk tillgänglighet). Slow release beredning finns I.v. Snabbt anslag ; i.m., s.c. 1/3 av p.o. dosen Spinalt: Intratekalt (1% av p.o. dos), Epiduralt (10% av p.o. dos) ; Obs risk för sen andningsdepression efter spinal administrering på grund av diffusion till andningscentrum.

Metabolism av Morfin Halveringstid cirka 3 -4 timmar Metabolism: Glukuronidering till morfin-3-glukuronid (inaktiv) och morfin-6-glukuronid (aktiv). M-6-G utsöndras med urinen och ansamlas vid njursvikt. 0.03 [ml min-1] ~ 33 [ml/min]

Metabolism av Kodein Kodein = 3-metylmorfin O-demetylering till morfin genom CYP2D6 Stor genetisk variabilitet och risk för interaktioner mellan läkemedel som påverkar CYP2D6 Dödsfall hos barn som tonsillektomerades Dödsfall hos barn som ammades av mödrar som var snabba metaboliserare

Cochrane 2009

Ultra-rapid metabolizer CYP2D6 FDA NEWS RELEASE: Aug. 15, 2012 FDA warns of risk of death from codeine use in some children following surgeries Population Ultra-rapid metabolizer CYP2D6 Prevalence % African/Ethiopian 29% African American 3.4 - 6.5% Asian 1.2- 2 % Caucasian 3.6 - 6.5% Greek 6.0% Hungarian 1.9% Northern European 1-2%

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta smärtlindring Norspan 5: VAS 6.4 12 v 4.0 Norspan 20 : VAS 6.5 12v 3.4 Oxikodon 10 mg var 6:e timme: VAS 6.5 12 v 3.3 Norspan opublicerad studie

Buprenorfinplåster vid ländryggssmärta jämfört med oxikodon Norspan (buprenorfinplåster 1v) 5-20 microg/h Studieavbrott 33-42 % Pga biverkningar 6-13 % Pga dålig effekt 11-24 % Illamående 8-12 % Förstoppning 3-6 % Kräkning 2-5 % Klåda plåster 5-13 % Utslag plåster 8-9 % Oxikodon 10 mg var 6:e timme Studieavbrott 27 % Pga biverkningar 7 % Pga dålig effekt 7 % Illamående 8.2 % Förstoppning 6.4 % Kräkning 4.1 % Norspan

Sammanfattning opioider Alla opioider är i princip lika effektiva och risken för biverkningar är jämförbar Bättre effekt vid kombination med paracetamol Individuell dostitrering för att minimera risken för biverkningar Lägsta effektiva dos skall väljas Funktionsförbättring skall vara målet med behandlingen Utvärdering av effekten bör ske regelbundet

JAMA metaanalys Häuser et al. 2009 0.2-0.5: Liten effekt 0.5-0.8: Medelstor effekt > 0.8 : Stor effekt JAMA metaanalys Häuser et al. 2009

Farmakologisk behandling av neuropatisk smärta Behandlingsrekommendation – 2009-03-19

TCA - verkningsmekanismer ”dirty drug” Blockerar NA, 5-HT återupptag Antikolinerga effekter Natrium kanal blockerare NMDA receptor blockerare Sympatolytiska effekter

1: Amitriptylin (25-75 mg/d) Randomized Double-blind Study Comparing the Efficacy of Gabapentin With Amitriptyline on Diabetic Peripheral Neuropathy Pain Arch Intern Med. 1999;159:1931-1937 Global data från 21/ 25 patienter som genomgick två 6 veckors cross-over perioder. 1: Amitriptylin (25-75 mg/d) 67% ”Moderate or greater pain relief” (14 / 21) 2: Gabapentin (900-1800 mg/d) 52% ”Moderate or greater pain relief” (11 / 21) Gabapentin bindnings-ställe på en calcium-kanal (alfa-2-delta subenhet) en jonkanal med hög densitet i dorsalhornet, cortex, cerebellum och hippocampus

Gabapentin vs pregabalin (Lyrica) Diabetes neuropati

current practice would be to start a TNF inhibitor In patients responding insufficiently to MTX and/or other synthetic DMARDs with or without GCs, biological DMARDs should be started*; current practice would be to start a TNF inhibitor adalimumab, certolizumab, etanercept, golimumab, infliximab which should be combined with MTX Smolen JS, Landewé R, Breedveld FC, et al. Ann Rheum Dis (2010).

SMÄRTLÄKEMEDEL OCH ÄLDRE GENERELLA REKOMMENDATIONER Eftersträva lägsta möjliga dos vid läkemedelsbehandling hos äldre. Äldre kan vara extra känsliga för läkemedel som påverkar nervsystemet. Njurfunktionen är nedsatt hos äldre. Läkemedel som till stor del utsöndras oförändrade i urinen bör därför ges i lägre dos till äldre. För att förhindra biverkningar bör läkemedelsbehandlingen till äldre ses över regelbundet och omprövas genom regelbundna läkemedelsgenomgångar.

Sammanfattning Utvärdera noggrant behovet av analgetika Mekanismbaserad behandling Sätt ut läkemedel som ej ger avsedd effekt Läkemedelsanamnes - interaktionsrisk? Individualisera doseringen, vid behov tex Börja med låga doser – lyssna på patienten Tänk på att njurfunktionen minskar med åldern Beräkna kreatininclearance