Vad vi vet om Parkinsons sjukdom och behandling Håkan Widner Överläkare/Professor Ansvarig specialiserad neurologi Neurologiska kliniken SUS-Lund hakan.widner@skane.se

Något som liknar Parkinsons sjukdom Långsamma och stela rörelser PARKINSONISM Något som liknar Parkinsons sjukdom = AKINESI + RIGIDITET Långsamma och stela rörelser Skada på dopamincellerna av någon anledning, ger relativt stabila symptom PARKINSONISM Förklaras i ca 75% av Parkinsons sjukdom men ca 50 sjukdomar kan ha parkinsonism

(Neuroleptika, Stroke) Parkinsonism Långsamma rörelser Stelhet Skakningar Sekundär (Neuroleptika, Stroke) Ca 15.000 patienter Primär neurodegeneration med progress Atypisk Parkinsonism Ca 20.000 patienter Icke- kartlagt Multipel system atrofi - Progressiv supranukleär pares Lewy body demens - Kortiobasal degeneration Parkinsons sjukdom 20.000 patienter 2.000 nya fall / år 200 under 45 år vid diagnos Idiopatisk “av sig själv” Ärftlig (5–10%) - recessiv - dominant

Total Incidens/100 000 Total Incidens/100 000 åldersjusterad

Förväntad återståendelevnad för >65 år Andel > 65år av befolkningen 1950 10% 2000 17% 2020 21% Förväntad återståendelevnad för >65 år Män Kvinnor 2010 18 21 83 86 Netto ökat antal Parkinsons sjukdoms patienter 2020 : minimum + 3000 fler än idag

Supplementära motor area Gl pallidum intern Gl pallidum ext Primära motor kortex Supplementära motor area Nucleus subthalamikus Thalamus Substantia nigra Putamen NC Caudatus Neurotransmittorer i basala ganglierna Glutamin Dopamin Acetylkolin GABA Serotonin Noradrenalin

Upptill 20.000.000.000 nervändar, synapser Normal DATSCAN, PET – scan Mätning av dopamin systemet Lewy body a-synuclein/ubiquitin

Kontroll över rörelser Hjärnans servomotor Limbiska kortex Oculomotor Frontal kortex Primära motor area SMA Pyramidbanan 200 ms före rörelse Putamen Caudatus Stelhet Skakningar Sub. nigra ppn Långsamma rörelser Thalamus GPe Gpi STN Somatosensoriskt inflöde

Motoriska/oculomotorius putamen Frontala/limbiska caudatus Somatotopt organiserat

Tankens kontroll över rörelserna Planering av rörelsemönster Avpassning/utförande Kroppsspråket Motivation Led syn För syn 200 millisekunder

Nervbanor som påverkas av Parkinsons sjukdom 50-70% dopamin sänkning 40% acetylkolin sänkning 20 – 30% noradrenalin sänkning 25 % serotonin sänkning

SWEMODIS Svenska riktlinjer för utredning och behandling av Parkinsons sjukdom November 2012 SWEMODIS Swedish Movement Disorders Society Läkemedelsbehandling vid Parkinsons sjukdom, 2008 Behandlingsrekommendation efter expertmöte den 14–15 november 2007 Baserat på Svenska riktlinjer för utredning och behandling av Parkinsons sjukdom (SWEMODIS)

Glia DAT Mitokondrie MAO Pre-synaptisk DA-R Dopamin DA-R2 familj Second messengers DA-R1 familj Second messengers

L-dopa Madopark L-dopa/benzerasid Sinemet L-dopa/carbidopa Stalveo L-dopa/carbidopa/entakapon Duodopa Infusion av L-dopa/carbidopa i gelform MAO-B hämmare Eldepryl/seleligin Azilect/rasagelin COMT hämmare Comtess/entacapon Tasmar /tolkapon

Dopaminagonister Sifrol pramipexol Sifrol Depot Prampexol Requip ropinorol Requip Depot Ropinorol Neupro rotigotin (plåster) Apomorfin injektionsbehandling ApoGo PEN ApoGo infusionspump sc Ergotbaserade – mkt liten använding Pravidel bromokriptin Cabaser cabergolin

Progressiv förlust av presynaptiska dopamin terminaler Glia DA-R 2 family DA-R 1 family Icke fokuserad synaps

Tidig kombinationsbehandling L-dopa-DA Monoterapi - L-dopa Snabbare effekt / tydligare mer lättavläst effkt Förbättringen kommer snabbare   Monoterapi - DA Senareläggning av komplikationer / on – off / med DA Generellt sätt lägre tolerans för biverkningar Äldre sämre (åldrade – andra sjukdomar – demens inslaget / blodtryck) Tidig kombinationsbehandling L-dopa-DA

Behandlingsstrategi Förordar tidig behandling: sannolikt mindre betydelse av vilket preparat // MAO-B-I, Levodopa, agonist Sträva efter kombinationssbehandling: olika typer av medel att ersätta dopamin undvika kortverkande medel förorda långverkande medel undvika fluktuationer (underbehandling ogynnsamt liksom överbehandling)

Fluktuationer – kliniska uttryck Motor fluktuationer Off Hypokinesi, dystoni On Hyperkinesier överrörlighet Oculomotor kretsloppsfluktuationer Off Nedsatt/förlångsammade synimpulser, neglect On Illusioner i periferin (?) Frontal kretsloppsfluktuationer Off Nedsatt motor sekvens, långsam program byte On Omdömesförlust, (hypo)mani, Limbisk kretsloppsfluktuationer Off Oro, nedstämdhet On Upprymdhet, illusioner

Timing parallella kretslopps fluktuationer Motor fluktuationer Frontala kretslopps- fluktuationer Limbiska kretslopps-

Magtömning Att tänka på om > 1 tim Långt tillslag ”obehag” Hög L-dopa dos > 200 mg Tag tabletter före måltid Minska den enskilda dosen Lägg till COMT-I Minska magsyra Ta bort antikolinerga medel Minska fettintaget vid intaget Lägg till domperidom, Motilium PEG om extremt

L-dopa upptag i kroppen L-dopa pumpas in från tunntarmen till blodet, och från blodet till hjärnan. Transporterar flera ämnen (stora neutrala aminosyror, och vissa andra medel)

Plasma nivåer efter L-dopa (fastande) Oral 125 mg L-dopa Oral 60 mg milk protein efter 60 mg mjölk protein Plasma level (ng/mL) Hours 1 2 3 4 5 200 400 600 800 100 mg benserazid

Missat dos upptag Överväg detta när: Ingen effekt av intagen dos Långt tillslag Höga doser, varierande effekt Måltid, mellan 30-120 min tidigare Nyligen nya mediciner Tag tabletter 15-30 min före måltid Minska protein innehållet Lägg till COMT-I Injektion ApoGoPEN Nya mediciner (sk interaktioner): Järn (Duroferon mfl) Refluxmedel (Gaviscon, Novaluzid)

Icke-motoriska symtom Vanliga – tidigare hos äldre Åtgärdbara! Sömnrytmrubbningar Dysautonomier; blodtryck, miktion, mage/tarm, sexuella störningar Depression Koncentrationssvårigheter Kongitiva störningar

Sömnrubbning vid PS Nästan 100% har störd sömn Totalt för lite sömn Insomningssvårigheter Fragmenterad sömn Ytlig, ineffektiv sömn Frekventa / livliga drömmar Förlängd REM sömns perioder Sekundär RLS / ev PLMS RBD REM sömn behaviour disorder

Behandling, sömnrubbning Apneér - sömnklinik ev Bi/C-PAP PLMS/RLS - agonist / depot REM sömnrubbning - Iktorivil 0.5 mg /benzodiazepin - Mianserin 10-30 mg - Mirtazapin 15-30 mg Fragmenterad sömn - Mianserin 10-30 mg lätt väckt/orolig ytlig - Mirtazapin 15-30 mg - ev annan sedativa

Behandling - urinträningar Läkemedel Välinställd dopaminerg stimulering L-dopa / dopaminagonister reducerar nattliga symtom av täta trängningar Antikolinergika, som minskar detrusohyperaktiviteten Detrusitol mfl även vid lindrig demens – sömnen viktigare Uteslut prostataproblem hos män. Minska vätskeintaget efter 18.00. Höj sängens huvudända 10 grader (hela sängen skall luta) så att hjärtat är i ett plan högre än njurarna (kan minska urin-produktionen > 500 ml/natt

Ortostatism / Hypotension Yrsel, matthet och ev. synkope Sätt ut MAO-B hämmare / DA-agonister Motion Kompressionsstrumpor Höj huvudända nattetid Effortil ® Florinef ®, men endast kort tid – kontrollera effekt Ev licensmedel Gutrone ®

Depression Viktigt att starta med låga doser och öka gradvis. Behandlingen vara minst 6 månader och ofta livslångt. Vid svår depression överväg ECT-behandling TCA, tricykliskt antidepressiva farmaka har visat sig effektiva men förenat med begränsande, främst antikolinerga, effekter och biverkningar SSRI, selektiva serotonin-återupptagshämmare är bättre tolererade av patienter med PS men behandlingseffekten kommer senare, oftast först efter 4-6 veckor med övergående försämring initialt. Ogynnsamma bieffekter med ökad tremor ses. I dubbelblinda studier har osäker behandlingseffekt erhållits. SNRI, selektiva såväl serotonin- som noradrenalin-återupptagshämmare har kliniskt visat sig vara mer verksamma hos parkinsonsjuka patienter.

Vid misstänkt demensutveckling Kontrollera sömnen - åtgärda Kontrollera blodtrycket stående - åtgärda Kontrollera för depression - åtgärda Tillräcklig anti-parkinsonmedicinering men inte för mycket bedöm ev. konfusion Om kvarvarande kognitiv svikt: sök skilja på: - subkortikal – kan förbättras med L-dopa och kolinesterashämmare/memantin - kortikal demens – stroke / Alzheimer?

Team process Remiss Bedömning ÖV Läkare+funktionsjuksköterska Team ½ dag Elektiv inläggning 4-5 dygn Val och insättande Uppföljning av behandling Neurokirurgi - DBS

Avancerad läkemedelsbehandling Pumpbehandling: Apomorfin Duodopa Apo-go penna

Precisionsnavigering Stereotaxi

Sammanfattning Parkinson sjukdom Vanlig Behandlingsbar – men individuell behandling Många symtom Regelbundenhet med mediciner och vanor viktiga Långsamhet det vanligaste symtomet – rörelse och tanke Går snabbare med medicin – men inte för mycket Medicinering kan leda till psykiska symtom – oro/syner Stresskänlighet - värre vid ”påjagad” Kan variera – från stund till stund – inte påhitt Tålamod!