DIFFERENTIERING

Föreläsningsinnehåll Befruktning sid. 618-621 Tidig embryonalutveckling och differentiering sid 575-579 Differentierade celler i vävnader Förnyelse av vävnader sid 621-625 Stamceller hematopoesen embryonala stamceller

BEFRUKTNING en förutsättning: meios – celldelning som ger 4 haploida gameter från en diploid cell humana oocyters meios stoppas på två olika ställen: profas I diplotene och metafas II resulterar i asymmetrisk delning – totalt 2 polarkroppar bildas befruktningen slutför meiosen

Bildandet av humana könsceller profas I: diplotene metafas II

Meios hos oocyter från ryggradsdjur \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14370.jpg

Befruktning – avslutande av meios II Ca2+ - beroende aktivering av anafas II-aktiveringskomplex slutför meios II

Befruktning – avslutande av meios II \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14422.jpg

TIDIG EMBRYONALUTVECKLING första celldelningarna utan storlekstillväxt det blir fler celler, fastän mindre fram till morula-stadiet (32 celler)

Tidig embryonalutveckling och differentiering morula 32 celler fäster in i endometriet positionell skillnad understa cellerna har kontakt med endometriet

Principiella processer vid skapandet av en multicellulär organism

A cell lineage tracing experiment in the Xenopus embryo The pattern of fluorescent labeling reveals how the descendants of the three cells have moved

DIFFERENTIERING The body plan Utveckling organens struktur och organisation anläggs/bestäms under embryogenesen ett förlorat organ regenereras ej alla celler ärver samma arvsanlag, men blir olika celltyper genomet bestämmer cellegenskaperna som ger ”the body plan” celler utnyttjar positionell information för att styra comittment/utvecklingslinjer Utveckling \Figures_Hi-res\ch12\cell3e12492.jpg

Hur cellerna får positionell information diffunderande signalmolekyler cellerna själva utsöndrar signalmolekyler ger granncellerna vägledning specialiseringen successiva signaler styr differentiering sonic hedgehog-gener och hoxgener nästan alla djur använder samma uppsättning gener för att skicka, detektera, tolka och lagra signaler som styr differentieringen

Mönsteranläggning diffunderande signalmolekyler kan inducera nya celltyper mellan befintliga sekventiell mönsteranläggning

Mönsteranläggning Cellerna själva utsöndrar signalmolekyler som ger grannceller vägledning i specialiseringen

Mönsteranläggning

embryogenes i Drosophila

Tävlan genom inhibition och självstimulering

Drosophila facettöga cell-cellsignalering ger info till granncellen att utvecklas till fotoreceptorcell Figures_Hi-res\ch13\cell3e13420.jpg

Signalering via tyrosinkinasreceptor MAP-kinase pathway (Ras/Raf/ERK) Figures_Hi-res\ch13\cell3e13430.jpg

Selektiv cell-cell adhesion viktig för organisation av celler i vävnader celler från samma organ adhererar selektivt med varandra

Selektiv cell-cell adhesion Calcium-beroende (medieras av cadheriner) Calcium-oberoende (medieras av N-CAM:s, ICAM:s etc)

Klassiskt experiment – cell-cell sortering utefter ursprung via migrering och cell-cell adhesion Ett tidigt embryo har blivit dis-aggregerat Cellerna återtar inbördes arrangemang som i viss mån påminner om ursprungliga embryo epidermis, mesodermis

Apoptos – programmerat självmord embryo och växande barn embryonalutvecklingen nervcellsutvecklingen vuxna – uppehållande och 'underhåll' av vävnader balansera ständig nybildning av celler virusinfekterade celler kan gå i apoptos skadat DNA kan innehålla farliga mutationer organ ska kunna krympa i storlek om ej större behövs

Sonic hedgehog-genen Sonic hedgehog genen styr antero-posterior differentiering

Hedgehog-signalering Drosophila Hedgehog – ett sekreterat protein, modifierat med lipider Cubitus interruptus – en transkriptionsfaktor Ci75 – repressor Ci155 – aktivator transkriptionsfaktor för bl.a. Wnt-gener Wnt signaling pathway – också viktig för embryonalutvecklingen Figures_Hi-res\ch13\cell3e13450.jpg

Hox-gener Hox-gener styr kranial-kaudal (huvud-svans) differentiering

Apoptos viktig i embryogenes ”Simhuden” mellan blivande fingrar i en mus-tass syns fortfarande, men staining av apoptotiska celler visar hur vävnaden snart kommer brytas Figure 9.19 The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Apoptos Apoptotic bodies

Figure 9.18a The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Figure 9.18d The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Apoptotiska celler städas bort av makrofager

Embryo

DIFFERENTIERADE CELLER I VÄVNADER en blandning av celltyper vävnader förnyas kontinuerligt

Differentierade celler i vävnader celler i vävnader förnyas med olika hastighet vävnadsarkitekturen behålls genom cellkommunikation selektiv celladhesion cellminne = dotterceller kommer ihåg vilken slags cell de härstammar från

FÖRNYELSE AV VÄVNADER embryonalutvecklingen: proliferation och differentiering barn växer: proliferation den vuxna individens vävnader förnyas kontinuerligt differentierade celler i vävnader av 3 typer map cellförnyelse: permanenta kan dela sig och proliferera stamceller – kan proliferera och differentiera

Förnyelse - av permanenta celler cellkomponenter byts kontinuerligt ut, men cellens livslängd är ”livslång” och nya celler bildas ej omsättning av nysyntetiserat membranprotein

Förnyelse genom duplicering duplicering ger nya differentierade celler leverceller - hepatocyte growth factor styr - hepatocyter delar sig hepatocyte GF ökar vid leverskada (ex. partiell leverresektion) upprepad levercellsskada ger ärrvävnad och förstörd arkitektur = skrumplever

STAMCELLER har bibehållen förmåga att både proliferera och differentiera delar sig dottercellerna kan antingen proliferera till nya stamceller eller differentiera

3. Förnyelse med stamceller stamceller delar sig och dotterceller differentierar ut till terminala celler dvs nya celler fylls på från en ”outsinlig” källa de differentierade cellerna representerar slutstadiet - en dead-end (kan inte dela sig mer) odödlig stamcell stamcell

Förnyelse med stamceller vävnader med hög omsättning av celler förnyas med hjälp av stamceller differentierade celler har kort livslängd antalet differentierade celler hålls konstant stamceller prolifererar och differentierar hudepitel, matsmältningskanalens epitel blodceller

Hud-epitel – stamceller och differentiering

Stamceller delar sig sällan, comittade ”transitceller” står för amplifiering

Tarm-epitel

Tarmepitel – stamceller och diffferentiering Tumör på gång Figure 9.18f The Biology of Cancer (© Garland Science 2007)

Hematopoesen bildandet av blodets celler pluripotent stamcell ger upphov till flera terminala celltyper fortsatt proliferation och differentiering längs en linje styrs av cytokiner och andra signalmolekyler En stamcell kan tex. ge upphov till 211 röda blodkroppar

Hematopoesen produktion under hematopoesen styrs genom reglering av cell-överlevnad cell-död cellproliferering

Bildande av blodceller \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14440.jpg

Stamceller - medicinska applikationer stamceller kan differentiera till en mängd olika celltyper potentiell medicinsk applikation ersätta celler i skadad vävnad, eller ersätta celler med defekt funktion pionjärexperiment: cellkärna från vuxen individ infört i ett ägg

Dolly cellkärna från vuxet får infört i en äggcell surrogatmamma Dolly föddes i februari 1997

Embryonala stamceller skapa nya individer produktion av humana proteiner att användas som läkemedel produktion av organ för xenotransplantation (organ från tex gris till människa) cellbaserad terapi ska ej skapa humana embryon!

Embryonala stamceller \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14ke020.jpg

Embryonala stamceller i terapeutisk kloning cellbaserad terapi \Figures_Hi-res\ch14\cell3e14450.jpg

Terapeutisk kloning – cellbaserad terapi diverse celltyper intressanta möjlighet att ersätta vävnad i tex Parkinsons sjukdom (DA-producerande celler), diabetes (insulinproducerande b-celler) djurmodeller tekniska problem etiska frågeställningar lovande teknik för framtiden för behandling av många olika sjukdomar

Sammanfattning meios ger gameter, haploida celler som efter befruktning ger en diploid cell först delar sig zygoten utan storlekstillväxt med positionell information styrs differentieringen av celler, vävnadsbildningen och anläggningen av organ i ett embryo vävnader förnyas genom ersättning av cellinnehåll, celldelning av differentierade celler eller proliferering och differentiering av stamceller från stamceller bildas blodets olika celler embryonala stamceller och terapeutisk kloning lovande för framtida behandling av allvarliga sjukdomar