För mycket blod Polycytemier Johannes Admasie 2014

Hematopoies. Bildning av myeloida celler. Differentiering av blodets celler från benmärgens stamceller. Lymfocytdifferentiering är inte illustrerad. M-CSF, Macrophage colony stimulating factor; SCF, stem cell factor; Epo, erythropoietin; Tpo, thrombopoietin; CFU-GEMM, CFU granulocyte-erythroid-monocyte-megakaryocyte; CFU-GM, CFU granulocyte-monocyte; CFU-me, CFU megakaryocyte; CFU-E, CFU erythroid; CFU-Eo, CFU eosinophil; BFU-E, burst-forming unit erythroid.

Blodceller och funktion Erytrocyter Syrgastransport Monocyter Nativa immunförsvaret Granulocyter (basofila, neutrofila, eosinofila) Lymfocyter (B-, T-, NK-celler) Adaptiva immunförsvaret Trombocyter Hemostas

Blodceller och funktion Celler i blodet Funktionsstörning vid polycytemi Erytrocyter Förlångsammat flöde; störd syrgastransport, störd koldioxidtransport, störd syra-basbalans, trombosrisk Monocyter och makrofager Överaktiverade inflammatoriska mekanismer; inflammationstillstånd Granulocyter- basofila, neutrofila och eosinofila Överaktiverade inflammatoriska mekanismer; inflammationstillstånd. Överaktiverade koagulativa processer; trombosrisk Trombocyter Överaktiverade koagulativa processer; trombosrisk och vid grav störning också paradoxal blödningsrisk Symtomatiskt eller inte? Vilka symtom är tänkbara utifrån normalfunktion? Erytrocytos - klåda, plethora, extremitetssmärtor, huvudvärk, dimsyn, yrsel, trötthet. Leukocytos - inflammationsbild, leukostas, blödningar. Trombocytos - tromboser, blödningar

Högt Hb Erytrocytos

Symtom vid erytrocytos Ansiktsrodnad (plethora), cyanos Hyperviskositet: huvudvärk, trötthet, koncentrationssvårighet, dimsyn, yrsel Myeloproliferativ sjukdom: pruritus, särskilt efter bad och dusch (aquagen), extremitetssmärtor med rodnad (erythromelalgi) Flera symtom beror på ökningen av erytrocytandel i sig och uppkommer oberoende av genes. Klåda, särskilt efter bad och dusch, och extremitetssmärtor med rodnad, är specifika för polycytemia vera.

Vilka patienter behöver utredas för högt Hb? EVF 53-60 hos män och 49-56 hos kvinnor kan röra sig om relativ erytrocytos (sänkt vätskevolym med ökad koncentration erytrocyter). Det kan vid måttligare ökningar vara rimligt att kontrollera om värdena vid senare tillfälle. EVF > 60 respektive >56: alltid äkta erytrocytos, ökad mängd erytrocyter. Pseudoerytrocytos – dehydrering, sepsis, diuretika, kräkningar, feber.

Hur styrs erytrocytopoesen? Styrmedlet: tillväxtfaktorn erytropoetin Normaltillstånd: att nybildning exakt motsvarar frånfallet av åldrade erytrocyter. Ökat behov: hypoxi leder till uppreglering Erytrocytmassan (RCM) varierar under normala omständigheter föga intraindividuellt. Erytrocytproduktionen kan femdubblas vid stark stimulering

Principer för reglering av erytrocytproduktion

Orsaker till erytrocytos Primär = orsak i blodstamcellen. Alltid epo-oberoende. Sekundär = orsak utanför blodstamcellen. Vanligen epo-beroende, men undantag finns. Förvärvad eller kongenital (ärftlig mutation). Erytrocytmassan (RCM) varierar under normala omständigheter föga intraindividuellt. Erytrocytproduktionen kan femdubblas vid stark stimulering

Systemisk hypoxirespons Omedelbart verkande svar Syrgasavkännande celler i globus caroticus: ökning av respirationstakt och alveolär ventilation via CNS. Långsamt verkande svar Syrgasavkännande celler i njuren (peritubulära fibroblaster): ökning av hematokrit via benmärgen. Det finns också lokal hypoxirespons i ett stort antal vävnader: kapillärnybildning, kärldilatation, metabola omställningar etc etc

Induktion av hypoxirespons i sensorceller Hypoxia response elements: genkluster som transkriberas i ökad grad vid syrebrist EPO är en av generna under sådan kontroll Vävnadshypoxi i endera njuren leder till ökande nivåer av transkriptionsfaktorn HIF-1 (Hypoxia Induced Factor) HIF-1 aktiverar transkription av flera HRE

HIF-1 aktiverar transkription av flera Hypoxia Response Elements HIF-1 är en heterodimer av två enheter: En HIF-α och HIF-1β.

HIF-α tillverkas kontinuerligt oberoende av syrenivå, men bryts bara ner i närvaro av syre. Nedbrytning av HIF-α sker i proteosomen efter ubiqutinering. För VHL skall kunna ubiquitinera HIF-α måste först prolylhydroxylering ha skett. Det är prolylhydroxyleringen som bara kan ske i närvaro av tillräcklig syrekoncentration.

Vid hypoxi ackumuleras därför HIF-α och kan dimerisera till HIF-1 i cellkärnan där transkriptionfaktorn styr ökad expression av Epo.

Hemoglobinvarianter förknippade med hypoxi Högre syrgasaffinitet än normalt, binder syre hårdare Förskjuten dissociationskurva, avger mindre syre till vävnaden givet samma vävnadskoncentration O2 p50 är uttrycket som står för en hemoglobinvariants syrgasaffinitet; mätt som den syrekoncentration varvid hälften av hemoglobinet är mättat. pH, temperatur, 2,3-BPG påverkar också hemoglobins syreaffinitet, men givet samma nivåer för dessa värden har varje hemoglobintyp en specifik dissociationskurva.

Ärftliga erytrocytoser Mutationer som leder till hypoxi: Hemoglobinvarianter. BPGM-mutation (2,3- BPG-brist). Mutationer som leder till feluppskattad hypoxi: VHL, PHD2 och HIF2a. Mutationer som leder till överproduktion av erytrocyter trots normala epo-nivåer: EPOR

Polycytemia (Rubra) Vera Malign sjukdom, myeloproliferativ neoplasi Ibland mycket höga Hb, >200. Nästan alltid splenomegali. Leukocytos och trombocytos vanligt men inte obligat. Tydlig trombosrisk vid förhöjd EVF, särskilt om också leukocytos Alla blodneoplasier är per definition maligna eftersom blodceller rör sig fritt genom kroppen. PV beter sig kliniskt som vore det en benign neoplasi – de prolifererande cellerna är normalfungerande.

Polycytemia (Rubra) Vera Oftast (97%) mutation i JAK2 vilket kan användas som diagnostik (PCR). Benmärgsdiagnostik rekommenderas starkt men diagnosen kan ställas dessförutan. Acetylsalicylsyra (Trombyl) ges mot trombosrisk och erytromelalgi. Alla blodneoplasier är per definition maligna eftersom blodceller rör sig fritt genom kroppen. PV beter sig kliniskt som vore det en benign neoplasi – de prolifererande cellerna är normalfungerande.

Många tillstånd bakom sekundär erytrocytos Men medan det är vanligt med erytrocytos pga generell hypoxi, är övriga mekanismer sällsynta som anledning.

Utredningsmetoder Anamnes: släktanamnes, tidigare blodvärden, läkemedel, doping, kända sjukdomar, rökning Kliniskt status: lungor, hud, hjärta, buk, blodtryck Diff, blodindices, njurfunktion, Epo, blodgas, Benmärgsprov DNA-analys, p50 Sömntest, spirometri I sällsynta fall DT eller annan avbildande us.

Behandling av Polycytemia vera Tappning på blod, sk venesectio eller flebotomi, är standardbehandling. Målet är att tömma järndepåerna. Täta venesectio tills depåerna är tomma och erytrocytmängden är normal, därefter glest. Särskilt om trombocyter och leukocyter behöver dämpas ges läkemedel för att minska tillverkningen av celler. I första hand då Hydrea (hydroxyurea). I andra och tredje hand interferon, cytostatika, radioaktivt fosfor (P32). Alla blodneoplasier är per definition maligna eftersom blodceller rör sig fritt genom kroppen. PV beter sig kliniskt som vore det en benign neoplasi – de prolifererande cellerna är normalfungerande.

Venesectio vid andra tillstånd än PV Påverkar inte såvitt känt risk för komplikationer vid sekundär erytrocytos, men kan användas om patienten har hyperviskositetssymtom.

Högt LPK Leukocytos

Neutrofilmognad Mild till måttlig vänsterförskjutning, halvmogna former i perifert blod (metamyelocyter och myelocyter) är normalt vid akut kraftig inflammation. Kraftig vänsterförskjutning, omogna former (promyelocyter, myeloblaster och ev blaster) är patologiskt men kan förekomma vid tex svår sepsis; kallas leukemoid reaktion.

Neutrofili Neutrofiler >7,5. Helt dominerande undergruppen av leukocytoser. Beror vid akut reaktion på ökad mobilisering av neutrofiler som legat i reserv. Infektioner, trauma, operationer, brännskada, infarkter, kyla, värme. Vissa läkemedel, hormoner inklusive adrenalin, kortisol. Kan vid kraftig inflammation också bero på ökad märgproduktion och snabbare frisättning från benmärgen Detsamma vid myeloproliferativa sjukdomar.

Fynd av blaster Alltid patologiskt. Skall väcka stark misstanke om malignitet. Tecken på akutleukemi eller KML Bör generellt leda till inläggning för benmärg. Kan förutom blodcancer bero på skada mot benmärgen – strålning, toxicitet, inväxt av annan cancer. Mindre mängder blaster kan ibland ses vid sepsis, så kallad leukemoid reaktion.

Kronisk Myeloid Leukemi Sällsynt, c:a 80 fall per år i Sverige Sjukdomen har alltid kromosomförändring med fusionsgenen, BCR-ABL Obehandlad KML kan gå vidare till ett tillstånd liknande akut leukemi, accelererad fas eller blastkris, oftast efter 2-6 år. KML kan också utvecklas till antingen AML eller ALL. Mycket höga neutrofilantal, men också förekomst av alla mognadsstadier från blaster till metamyelocyter.

Kronisk Myeloid Leukemi En del patienter upptäcks vid rutinprovtagningar innan symtom. Andra på grund av blodproppar eller blödningar. Mjältförstoring finns alltid. Provtagning visar höga LPK, upp till 1000, oftast anemi, antingen högt eller lågt TPK. Bilden i differentialräkning liknar den vid leukemoid reaktion.

Akuta leukemier Om akut leukemi ger leukocytos, består denna helt av blaster. ALL kan ge mycket höga blasttal, medan AML sällan ger mer än målliga blasttal i perifert blod. Akut leukemi kan också debutera med leukopeni, vilket ses lika ofta som leukocytos. Hb och TPK är nästan alltid låga. Akuta leukemier ger aldrig höga Hb, TPK, eller neutrofiltal, inte heller rikligt med mellanformer.

KLL Kronisk lymfatisk leukemi. Är ett lymfom, men kallas leukemi då LPK oftast (inte alltid) är förhöjt. Leukocytosen orsakas enbart av en ökning av lymfocyter Körtelfynd är vanligt men inte obligat Lymfocytosen ger inte besvär.

Leukostas Ett syndrom orsakat av kraftig förekomst av cytokinproducerande leukocyter. Ses framför allt vid blaster >50 i perifert blod. Pluggar igen kapillärer, ger vaskulära skador, inflammerar vävnad. Ger cerebral påverkan och lungpåverkan: bröstsmärta, konfusion, hypoxi. Lungröntgen visar en typisk bild.

Leukostas Ett syndrom orsakat av kraftig förekomst av cytokinproducerande leukocyter. Ses framför allt vid blaster >50 i perifert blod. Pluggar igen kapillärer, ger vaskulära skador, inflammerar vävnad. Ger cerebral påverkan och lungpåverkan: bröstsmärta, konfusion, hypoxi. Lungröntgen visar en typisk bild.

Utredning av högt LPK Mycket högt LPK bör föranleda diff. Utredning därefter varierande men Benmärgsprov utgör grundstenen.

Högt TPK Trombocytos

Trombocytos Definition TPK >400. >600 trombosrisk Uttalad ökning >1000 blödningsrisk också. 90% av trombocytoser är reaktiva. Ingen övre gräns vid vilken trombocytos inte kan vara reaktiv, men sällsynt ovan TPK 1000.

Principer för reglering av trombocytproduktion The regulation of thrombopoietin levels. A steady-state amount of hepatic thrombopoietin (TPO) is regulated by platelet c-Mpl receptor–mediated uptake and destruction of the hormone. Hepatic production of the hormone is depicted. Upon binding to platelet c-Mpl receptors, the hormone is removed from the circulation and destroyed, which reduces blood levels. In the presence of inflammation, IL-6 is released from macrophages and, through TNF-α stimulation, from fibroblasts and circulates to the liver to enhance thrombopoietin production. Thrombocytopenia also leads to enhanced marrow stromal cell production of thrombopoietin, although the molecular mediator(s) of this effect is not yet completely understood.

Värdering av trombocytos Reaktivt: blödning, järnbrist, malignitet, op, trauma, infektion, autoinflammation, splenektomi MPD: Essentiell trombocytos i första hand Splenomegali? Övr patol diff? Antyder MPN.

Trombocytos Utredning Järnstatus, diff, inflammationsprover: SR, CRP, proteinelektrofores. Benmärgsprov.

Essentiell trombocytos Malign sjukdom, myeloproliferativ neoplasi Ibland mycket höga TPK, >1500. Ofta leukocytos men aldrig erytrocytos. Trombosrisk, särskilt vid leukocytos. Blödningsrisk. Diagnostik: benmärgsbiopsi. DNA-analyser kan användas men är inte diagnostiska.

Essentiell trombocytos - behandling ASA. Akut trombaferes kan krävas, särskilt vid pågående blödningar. Hydroxiurea förstahandsval vid behandlingskrävande nivåer. Anagrelid, interferon utgör reservpreparat.

Tack för uppmärksamheten