Reumatiska sjukdomar - klinik och farmakologi Lennart Jacobsson

DIPOSITION Reumatologi – allmän del Anti-inflammatoriska läkemedel Smärtsyndrom Artros Farmakologi – analgetika, NSAID Inflammatorisk sjukdom (RA, AS, gikt, SLE) Anti-inflammatoriska läkemedel Kortison Immundämpande läkemedel Gikt och dess behandling

VAD ÄR REUMATOLOGI? Läran om rörelse- och stödjeorganens medicinska sjukdomar, d v s sjukdomar engagerande skelett, leder, muskler och senor.

HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN HUR MÅNGA LIDER AV VÄRK FRÅN RÖRELSEAPPARATEN? Bland 50-70-åriga Malmöbor har 40% värk mer än 6 veckor under 1 år. Orsakerna fördelar sig enligt följande:

Vad är Smärta? Smärta är en obehaglig sensorisk eller emotionell upplevelse till följd av verklig eller möjlig vävnadsskada eller beskriven i termer av sådan skada. Smärtan är alltid subjektiv och kan uppträda i frånvaro av vävnadsskada IASP

Tenderpoints vid Fibromyalgi För diagnosen fibromyalgi krävs att 11 av 18 ”tenderpoints” är positiva, dvs smärtande vid palpation med ett tryck på 4 kg/cm2

Smärta och ålder

Modell för kronisk smärta Kön Etniskt ursprung Arv Livsstil Fysisk inaktivitet Rökning Skada Olycka Långvarig fysisk belastning Infektioner Rökning 1.Sårbarhet - biologisk - inlärd 2. Påverkan Förändringar i centrala nervsystemets smärt-reglering som gör att symtomen kvarstår under lång tid även om bakomliggande orsaker undanröjs Psykosocial situation Långvarig stress i arbete eller privatliv Krav – Kontroll – Kasam Yrkesliv Familjeliv Personligt stöd 3. Neurohormonella förändringar

Behandling Tryptizol® 25-50 mg t n medför minskad värk- mycket måttlig effekt. Cymbalta® (Serotonin/NA-hämmare) Lyrica ® (gabapentin) Fysisk träning med låg belastning medför ökat välbefinnande och bättre funktion. Värme upplevs av många patienter som positivt. Beteendepåverkan att ändra patienternas copingbeteende - beteendeterapi. Analgetika har tveksam effekt, möjligen med undantag av blockad av NMDA receptorer på ryggmärgsnivå med t ex ketamin, alkohol (?). Alternativa behandlingar??

Artros Kliniska fynd: Leddistribution: Belastningsrelaterad smärta. Ringa morgonstelhet. Vid u s rörelseinskränkning samt ev osteofyter. Inga inflammationstecken. Röntgenologiskt broskreduktion med lednära osteofyter och lednära skleros. Leddistribution: Distala interfalangealleder (Heberden). Proximala interfalangealleder (Bouchard). Karpo-metakarpofalangealled I (tumbas). Höftled. Knäled. Metatarsofalangealled I (hallux rigidus).

Artros Etiologi: Ålder Ärftliga faktorer Hormonella faktorer/kön 40-65% i höfter/knä Ett fåtal kända mutationer av kollagen Hormonella faktorer/kön Kvinnlig dominans i händer, knä Ofta debut efter menopaus Obesitas Spec knä OA Trauma Idrott (tennis, fotboll, löpning) Yrke (lantbrukare, gruvarb., byggnadsarb., brandmän etc)

Artros Behandling: Analgetika Avlastning, (inkl sjukgymnastik) Operation Ev i framtiden farmakologisk behandling 5 Artrox?

ANALGETIKA VI ANVÄNDER COX-hämmare (cox1 respektive cox2) Selektiva COX-2-hämmare (Arcoxia®, Celebra®) Oselektiva (=nsNSAID; Diklofenac, Naproxen®, Brufen® etc) Kontraindikation: ASA överkänslighet Biverkningar: magsår, vätskeretention, hypertoni, ökad blödningsbenägenhet Försiktighet vid njursvikt, hjärtkärlsjukdom, tidigare magsår, IBD

Perifer vävnad – t.ex muskel Hjärnan Nociceptiva systemet Smärta Perception (varseblivning) Kognition (tanke/minne) Emotion (rädsla/oro/depression) Beteende (t.ex undvikande) - Thalamus Endorfiner Serotonin Noradrenalin Vävnads-skada Nociceptor A-delta C-fibrer Perifer vävnad – t.ex muskel Ryggmärgen - Beröring A-beta Beröring

ANALGETIKA VI ANVÄNDER Paracetamol (t ex Alvedon®, Panodil®) ”Perifert” verkande Biverkningar: Få ”Smalt terapeutiskt fönster”. 10 gr (Speciellt om kombinerat med alkhol kan räcka för akut leverskada Tradolan (tex Tramadol®, Tiparol®) ”Centralnervöst” verkande Biverkningar: yrsel, illamående, dåsighet Försiktighet till äldre och vid missbruksbenägenhet

Inflammatoriska reumatiska sjukdomar RA 40% (alla leder, spec. händer/fötter) Spondylartriter (rygg och ibland höfter/knä/fötter) Akuta artriter (akut i en eller ett par leder tex gikt) Reumatiska systemsjukdomar SLE (småkärl i hud och inre organ) Sjögrens syndrom (körtlar) Sklerodermi (fibros i hud, lungor och andra inre organ) Polymyosit (muskler)

Kronisk ledgångsreumatism – reumatoid artrit (RA)

RA – early disease

RA – late destructive (untreated) disease

Radiographic abnormalities

Progress of disability Total functional decrease Bad Due to destruction Due to inflammation Good TIME (yrs)

RA – patofysiologi (synovit) Osteoklast Kondrocyt Rituximab B T Granulocyt Abatacept Makrofag HLA APC TNF IL-1 Il-6 X Leukocyt: B-cell, T-cell, Makrofag, Granulocyt APC: Antigen Presenterande Cell Makrofag: Huvudsakliga TNF/IL-1 producenten, vilket leder till inflammation/vävnadsnedbrytning Osteoklaster: Benedbrytande celler Kondrocyter: Kan bilda brosknedbrytande enz

Inflammatorisk ryggsjukdom – Spondylaartrit (Bechterews sjd eller Ankyloserande spondylit är den svåraste varianten)

APS – sen sjukdom – ”enkel” diagnos

Pre-radiographic stage From Axial SpA….to AS Radiographic stage Pre-radiographic stage (axial undiff. SpA) Modified New York Criteria 1984 Back pain Back pain Back pain Radiographic sacroiliiits Syndesmophytes Time (years) Rudwaleit et al Arthritis Rheum 2005;52:1000-8

Röntgen av SI-lederna CT av SI-lederna MRI (T1) av SI-lederna MRI (STIR) av SI-lederna

VASKULITER

Sjukdomar karakteriserade av vaskulit SLE Primära vaskuliter Temporalisarterit Wegeners sjd (Granulomatös angit) Polyarteritis nodosa Mikroskopisk polyangit

SLE - klinik Hud Leder Slemhinnor Njurar/CNS/arterit Pleurit/perikardit 29

”Immunologisk hyperreaktivitet” Klorokinfosfat (hud, leder) Kortison Ev tallidomid Metotrexat Azatioprin Ciklosporin Cellcept® etc - IV pulsbehandl (cyklofosfamid) - Rituximab ® Behandling ”Lindriga manifestationer: Sjögrens syndrom, kutan SLE Akut SLE skov Klinik Patofysiologi Ökad specificitet, affinitet + ändrat isotyp mönster Immun- komplex Upptag i RES Ökad α-IFN prod Ökad svårighetsgrad av immunologisk reaktion Apoptos ANA Bidragande etiologi Heriditär C2-brist Heriditär C4-brist (rel.vanl.) C1q antikr Fc receptor polymorfism Minskat upptag av IK i mjälten Minskad IK transportförmåga hos erytrocyter En förskjutning från Th1 till Th2 svar Ökad apoptos 30

BEHANDLING MED IMMUNDÄMPANDE LÄKEMEDEL

KORTISON – reglering/effekter hypertoni lipolys glukoneogenes katabolism

KORTISON verkningsmekanism Blockerar frisättning av cPLA2, vilket leder till  bildning av PGE2 och leukotriener Inducerar produktion av anti- inflammatoriska cytokiner Blockerar effekten av NfκB i Cellkärnan och därigenom prod av proinflammatoriska cytokiner (TNF, IL1 etc), men blockerar också transkriptionen av en mängd ”nyttiga” produkter

KORTISON - BIVERKNINGAR Extra hydrokortison vid akut sjukdom Ulcus bara vid samtidig NSAID Tänk på sepsis och atypiska inf OSTEOPOROSPROFYLAX!

KORTISON PREPERAT GENERIKA ”ENDOGEN PROD.” MINERAL KROTIKOID BIOL t½ ANVÄNDNING Hydrokortison 25 mg Ja 8-12 Substution Prednisolon ca 5 mg 12-36 Långvarig anti-inflammatorisk behandling Betametason ca. 0,6 mg Nej 36-72 Allergi Astma

Reumatiska sjukdomar som behandlats med immundämpande läkemedel (DMARDs) Reumatoid artrit Odifferentierad polyartrit Psoriasisartrit Ankyloserande spondylit Odifferentierad spondylartrit Juvenil kronisk artrit SLE Wegeners granulomatos Mikroskopisk polyangit Churg-Strauss sjukdom Polyarteritis nodosa Jättecellsarterit Systemisk skleros Primärt Sjögrens syndrom

Behandlingsprinciper vid RA MTX + ev Kortison Otillräcklig effekt Biologiskt läkemedel TNF hämmare Rituximab Abatacept IL-6 hämmare Hämmare av IL-1, IL-17? Annat DMARD - Antimalariamedel - Sulfasalazin Ciklosporin ”Guldsalt” Leflunomid

METOTREXAT Verkningsmekanism (oklar) Effekt Biverkningar Dosering Inhib av dihydrofolat reduktas (hämmad celldelning) Inhib av AICAR*  Ökad cAMP produktion  anti-inflamatoriskt svar ( Th1 cytokiner,  Th2 cytokiner) Effekt Anti-inflammatorisk, effekt kommer efter tidigast 6-8 veckor Biverkningar Illamående Leverpåverkan (om stegring av s-ALAT 2-3 ggr dosminskning) Pneumonit (1-2%/år), Behandling: Utsättning av MTX + steroider Benmärgshämning (bara vid samtidig njur insufficiens) Dosering 10-25 mg 1 dag per vecka!!!! Folsyratillskott 2 dagar per vecka (T Folacin 5mg) för att minska biverkningsrisken *) Ett enzym som bidrar till nedbrytningen av adenosin intracellulärt

TNF-hämmare Verkningsmekanismer för TNF: Produktion av andra inflam cytokiner ex IL-1 Produktion av adhesionsmolekyler på endotel och rekrytering av leukocyter Produktion av kemotaxiner – attraktion av inflam celler Tillväxt av synovian – pannusbildning Produktion av metalloproteinaser - bryter ned brosk & ben HÄMNING av ovanstående resulterar i MINSKAD ben & broskdestruktion Preparat (adminstrationssätt): Etanercept (Enbrel®), ges subkutant 1g/vecka Infliximab (Remicade®) ges iv var 8:e vecka Adlimumab (Humira®) ges subkutant var annan vecka Certolizumab (Cimzia ®) ges subkutant var annan vecka Golimumab (Simponi®) ges subkutant var 4:e vecka Biverkningar: - Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk (spec TB) -Indikationer: RA, Spondylartriter, (svåra uveiter, aortitiet etc) Psoriasis Mb Crohn

Övriga ”biologiska” preparat Rituximab (Mabthera®): Anti-CD20 antikropp, cytotoxisk mot B-celler Ges iv var 6:e månad, Långsamt insättande effekt Biverkningar: Infusionsreak., på sikt ev hypogammglobulinemi Indikationer: KLL, Lymfom, RA, (SLE, småkärlsvaskulit) Abatacept (Orencia®): Blockerar reversibelt ko-stimulering av T-celler via CTLA4-Ig Ges iv var 4:e vecka, Effekt kommer över 2-3 månader vid RA Biverkningar: Infusionsreaktioner, lätt ökad infektionsrisk, Indikationer: RA,

Övriga ”biologiska” preparat Tosilizumab (Roactemra®): Binder till IL-6-receptorn och hindrar IL6 bindning Ges iv var 4:e vecka, Effekt kommer över 2-3 månader vid RA (CRP normaliseras direkt) Biverkningar: Infusionsreaktioner, tendens till leukopeni, leverpåverkan, lipidstegring Indikationer: RA Kineret (Anakinra®): Binder till IL-1-receptorn och hindrar IL1 bindning Ges subkutant dagligen!! Relativt snabbt insättande effekt Biverkningar: Lokala reaktioner vid injektionsställe, infektionsrisk Indikationer: RA, (”familjära febersjukdomar”, akut gikt)

Antimalariamedel Verkningsmekanism/historik: Användning vid RA och SLE sedan 1950-talet Ackumuleras i vesikler i leukocyter – effekt på antigenpresentation? Full effekt först efter 4-6 månader Preparat (adminstrationssätt): - Hydroxyklorokin (Plaquenil®) dagligen 2-4 mg/kg per oralt Biverkningar: Toxiska retinainlagringar?, huvudvärk, yrsel, illamående Indikationer: RA (förhindrar ej leddestruktion men dämpar inflammation) SLE (förebygger skov, speciellt effektivt mot hudsymptom)

Sulfasalazin Verkningsmekanism: Preparat (adminstrationssätt): Utvecklat av Nanna Svartz & Pharmacia på 1940-talet Konceptet bygger på kombination av sulfa och salicylsyra Påvisade effekter: blockering av reaktiva syreradikaler i makrofager, nedreglering av leukotriener Preparat (adminstrationssätt): Sulfasalazin (Salazoprin®) dagligen 500 mg 2-3 x 2 per oralt Biverkningar: Illamående, buksmärtor, huvudvärk, cytopeni (de första mån), urtikariell hudreaktion, hepatit, nedsatt spermamotilitet Indikationer: Använt sedan länge vid inflammatorisk tarmsjukdom Från slutet av 1970-talet: RA (förhindrar leddestruktion), SpA, Psoriasisartrit (sannolikt liten effekt)

Ciklosporin /Tacrolimus Verkningsmekanism: Calcineurinhämmare – inhiberar transkription av cytokiner och cytokinreceptorer Nedreglering av IL-2 receptor och IL-1 receptor Hämmar APC – T cellsinteraktion och T cellsaktivering Kraftig effekt på cellulär immunologi utan benmärgshämning Preparat (adminstrationssätt): Ciklosporin (Sandimmun®), Takrolimus (Prograf®) ges per oralt Biverkningar: Hypertrikos, hypertoni, GFR-sänkning (njurar), kärlpåverkan, hyperlipidemi, gingivahyperplasi, tremor VANLIGT MED LÄKEMEDELSINTERAKTIONER! Indikationer: Organtransplantation RA, (SLE-nefrit, vaskulit)

Behandlingsprinciper vid Spondylartrit MTX + ev Kortison Otillräcklig effekt Biologiskt läkemedel TNF hämmare Rituximab Abatacept IL-6 hämmare Hämmare av IL-1, IL-17? Annat DMARD -Antimalariamedel Sulfasalazin? Ciklosporin ”Guldsalt” Leflunomid

Behandlingsprinciper vid SKOV av svår SLE och småkärlsvaskulit CYKLOFOSFAMID iv + Kortison hög dos (ev plasmaferes om s-kreat > 500 mikromol/lit) Om remision Otillräcklig effekt Efter 4-5 mån skifte till: Azatioprin eller Metotrexat Försök med: Mykofenolatmofetil Rituximab

Behandlingsprinciper vid lättare SLE skov och i ”lugn” fas Mot akut skov: Kortison i 1-3 månader För att förhindra nya skov: - Antimalariamedel Metotrexat (om mkt artriter) Mykofenolatmofetil (om klorokin inte räcker) Ciklosporin (om klorokin inte räcker)

Cyklofosfamid (Sendoxan®) Verkningsmekanism: Pro-drug Aktiveras genom leverns Cytochrome P450 Ingriper i syntesfasen och blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Preparat (adminstrationssätt): - Biverkningar: Indikationer:

Cellcykel G1 M S G1 första tillväxtfasen – då cellen bildats genom celldelning, så växer den så den blir lika stor som andra normala celler Syntesfasen cellen kopierar sitt DNA G2 cellen tillväxer i storlek då den duplicerat sitt DNA, kärnmembran försvinner och kromosomer kondenseras och separeras från varandra så att 46 kromosomer hamnar i var en ände av cellen , ett cellmembran byggs upp som skiljer de två delarna av cellen från varandra – då har cellen kommit in i delningsfasen mitos Den kritiska punkten för reglering av cellcykeln tycks vara inträdet i S-fasen, cellen börjar syntetisera DNA o den fortsätter sedan ett varv runt cellcykeln, början av syntesfasen är således point of no return G2 Antibasalmembransnefrit GN-kursen 2006/K Westman

Cyklofosfamid (Sendoxan®) Verkningsmekanism: Ingriper i Syntesfasen o blockerar övergång i G2-fasen; alkylerar guanin Preparat (adminstrationssätt): - Cyklofosfamid (Sendoxan®) ges per oralt dagligen eller intravenöst var 3-4:e vecka Biverkningar: Anemi, Leukopeni; kommer 10-12 dagar efter administrering – dosrelaterad Infektionsrisk om leukopeni! Störd spermatogenes, Amenorré Hemorrhagisk cystit (ge sulfhydrylinnehållande substans iv samtidigt med dropp; Mesna® Uromitexan) Alopeci Indikationer: - Svår SLE eller småkärlsvaskulit

Azatioprin (Imurel®) Verkningsmekanism: Preparat (adminstrationssätt): Interagerar med nukleotider i cellcykel, reducerar proliferation av lymfocyter Preparat (adminstrationssätt): - Azatioprin (Imurel®) Biverkningar: Cytopeni, leverskada, Illamående, pankreatit Genetiskt betingad låg TPMT nivå (transpurin-S-methyltransferas) Indikationer: - Används som ”steroidsparare” vid kronisk kortison behandling - Organtransplantation (ersatt alltmer av Cellcept®)

Mykofenolatmofetil (Cellcept®) Verkningsmekanism: Selektiv icke-kompetitiv reversibel enzymhämmare av inosinmonofosfatdehydrogenas Hämmar nysyntes av guanosinnukelotid utan att inkorporeras i DNA (purinsyntes) Cytostatisk effekt på T- och B-lymfocyter Preparat (adminstrationssätt): Mykofenolatmofetil (Cellcept®) ges per oralt Biverkningar: Leukopeni – Infektioner, Anemi, Diarré, Magsår, Hudcancer Indikationer: Vid organtransplantation SLE-nefrit Vaskulit

GIKT

Klinik LEDSJUKDOM: ÖVRIGT: Akut debut ofta nattetid(intraartikulär dehydrering) Intensivt smärtsam mono- oligoartrit Oftast MTP 1, fotleden, knäleden.(Lokala faktorer i dessa leder avgör lokalen.) Rodnad, värmeökning, periartikulär svullnad kraftigt ömmande. Feber, frysningar, sjukdomskänsla. Spontan förbättring efter 12-tim till 1-2 veckor. ÖVRIGT: Tofi?? Anna komorbiditet: njurfunktion, metabolt syndrom

Klinik

Tophi

Diagnostik Klinisk bild Analys av ledvätska eller tofi efter kristaller!! Serum - urat - men 1/3 av pat kan ha normalt S-urat under en gikt attack!! Imaging Röntgenförändingar efter flera år Ultraljud eller dual eneregy CT (i tidigare skede)

(resultat av cell-nedbrytning i kroppen) Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning (resultat av cell-nedbrytning i kroppen) Xanthine Urinsyra >420 µmol/L Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Uricosuri Anti-inflammatorska läkemedel Inflammation

Behandling av gikt - läkemedel Akut NSAID – indometacin, naproxen Kortison peroralt (25 mg i 5 dgr / intraartikulärt) Kolkicin, 0,25-0,5 mg x 3 IL-1B blockad – kanakinumab – Ilaris, subcutan inj, OBS – hög kostnad

Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Xanthine oxidas inhibitor Urinsyra >420 µmol/L Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urat deposition, tophi Uricosuri Inflammation

Behandling av gikt – läkemedel - profylax Allopurinol - förstahandsmedel Xantinoxidashämmare Successiv dosökning tills urat<360 ug/L, kontrollera s-urat ca var 3-4 vecka Doser upp till 300-900 mg Njursvikt – dosjustering Hudutslag 2% av patienter – ge aldrig allopurinol igen risk för dödlig utgång! Lång tid att få tofireduktion Sätt inte ut preparatet i första taget

Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Xanthine oxidas inhibitor Urinsyra >420 µmol/L Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urocosuriska läkemedel och föda Urat deposition, tophi Uricosuri Inflammation

Behandling av gikt - farmakologi Probenecid, andrahandsmedel Uricosurisk effekt, Blockerar enzymet URAT1, som i vanliga fall gör så att urat reabsorberas i proximala tubuli Njurstensrisk - dricka extra, uppehålla diures Interaktionsproblem t.ex. paracetamol Upp till x 4, minskad dos vid njursvikt

Behandling av gikt - farmakologi Febuxostat vid allopurinolöverkänslighet - korsreagerar ej ny xantinoxidashämmare metaboliseras i levern, tolereras bättre vid njursvikt Godkänt i Sverige men ej prisförhandlat, svårt att förskriva

Möjliga behandlingsalternativ gikt Purin omsättning Xanthine Uricas Xanthine oxidas inhibitor Urinsyra >420 µmol/L Njur avsöndring Gastrointestinal avsöndring Löslig urinsyra, I överflöd Allantoin Urocosuriska läkemedel och föda Urat deposition, tophi Uricosuri Inflammation

Behandling av gikt - farmakologi Pegloticas (pegylerat uricas) – används i USA, godkänt i Europa jan 2013 – ej tillgängligt i Sverige Bryter ner urat (både lösligt och kristalldepositioner) till allantoin, som är lättlösligt och utsöndras via njurar Infusion (8 mg v.a.v. iv) Immunogent -överkänslighetsreaktioner Vid svårt engagemang med tophi / upprepade anfall när annan behandling är kontraindicerad - njursvikt