Tre neuromuskulära sjukdomar, klinik och farmakologi Amyotrofisk Lateral Skleros Myastenia gravis Akut inflammatorisk demyeliniserande neuropati (Guillain-Barré) Filip Bergquist, Sekt för farmakologi/Neurologkliniken

Den motoriska enheten och pyramidbanan

Motoriska nervfibrer är myeliniserade v=80-120 m/s Motorändplattan – hög transmissionssäkerhet

Övre motor-neuronskada Typ-exempel: Cerebral pares, stroke Pares (svaghet) med -Hyperreflexi -Spasticitet

Nedre motorneuronskada Fascikulationer (akut reaktion) Atrofi

Myastenia Gravis 1/100 000 insjuknar/år 10-15/100 000 prevalens

Klinik: Myasteni – muskeluttröttbarhet Olika grupper av muskler kan drabbas (bulbär, oculär, generaliserad)

Diagnos Elektrofysiologi Lab: Antikroppar mot post- Repetitiv nervstim ”single fiber EMG” – jitter Lab: Antikroppar mot post- synaptiska receptorstrukturer Klinik: Positivt edrophoniumtest (förbättring av kortverkande acetylcholinesterashämmare)

Patofysiologi Oftast autoimmun Thymus-tumör AntiAChR AntiMuSK (Lambert Eaton) Oftast autoimmun AntiAChR AntiMuSK Thymus-tumör

Farmakologi Acetylcholinesterashämmare (perifert verkande kvartär amin) Pyridostigmin (Mestinon) - Reducerar reversibelt elimineringen av acetylcholine och ökar sannolikheten att cholinerga receptorer aktiveras av Ach. - T½ = 2-4h

Farmakologi Edrophonium (Tensilon) Neostigmin Kortverkande, T ½ 5-15 min. Inj lsn (LIC) Neostigmin AChEI + nikotinerg agonist . Inj lsn Parasympatiska biverkningar kan behandlas med (-)-hyoscyamin (Egazil)

Immunmodulering IVIG* Steroider Cytostatika (Azatioprin, cyklosporin) Thymectomi * Mekanism diskuteras separat

Viktiga patofysiologiskt baserade farmakologiska interaktioner Läkemedel som kan försämra neuromuskulär transmission (men som inte gör det på en frisk person) Vissa antibiotika: aminoglykosider (Ca-blockerande), Tetracykliner, linkosamider, fluorokinolon (blockerar Ach-receptorer) Hjärta: Betablockad, klass III antiarrytmika, Psykofarmaka: Litium, Bensodiazepiner Antiepileptika: fenytoin, karbamazepin, Gabapentin (hämmar alla katjontransport – Na, Ca++)

28 årig kvinna Söker för domningar i fötter och att hon sedan två dagar märker att det är svårt gå i trappor. Fötterna tar i. Tycker det blir sämre. Frisk, men hade en episod med lös avföring under några dagar för tre veckor sedan.

Guillain-Barré (AIDP) Acute inflammatory demyelinating polyneuropathy - Immunologiskt medierad – angriper myelin (Schwannceller) - 2/3 Reaktion efter trauma eller infektion, ss tarmbakterie, Campylobacter, Salmonella, Shigella, men även influenza. - Incidens ca 2/100 000, dvs mindre risk att stöta på än att träffa på en svensk neurolog (3,4/100 000)

Klinik + =

AIDP - symptom Perifer muskelsvaghet (hur vet man?) Känselstörning/domning Autonoma reflexbortfall Blodtryck, rytmrubbning. Blåspares, tarmpares. Progredierande förlopp! Men kan gå fort!

Behandling Understödjande Remission kan påskyndas med intravenösa immunglobuliner (IVIG) eller plasmaferes >90% blir helt återställda 10% får återfall efter månader eller flera år.

IVIG Poolad plasma från 3-10 000 donatorer Omfattande reningsprocess I vissa fall 100 000 Omfattande reningsprocess Cohn-fraktionering (EtOH) Jonbytar-kromatografi Nanofiltration Inkubation lågt pH + värmebehandling

IVIG Humant protein 50mg/ml ≥95% är IgG IgA ≤0,2mg/ml IgG Låga halter av cytokiner m.m.

Verkningsmekanism IVIG Immunomodulering via Fc-receptor? Fc receptor stimulerar fagocytsvar mm Antikroppsbindning/komplementaktivering? Andra membranreceptorer på immunkompetenta celler?

Tre modeller: IVIG binder Fc-receptorer och inaktiverar så immunkompetenta celler Tävlar med endogena Ig om recycling och ökar nedbrytningen (av alla antikroppar) Reglerar upp inhibitoriska receptorer höjer aktiveringströskel i immunceller

Doser, effekter och biverkningar Erfarenhetsbaserad dosering 0,4 g/kg/dag i 3-5 dagar. Immunmodulering tar 1-14 dagar att få full effekt. Durationen är ytterligare 14 dgr.

Viskositetsökning 10 ggr Frossa, huvudvärk, feber, kräkn, illamående, artralgi, bl-tr förändr Cerebral / kardiell ischemi Reversibel aseptisk meningit, resp hemolytisk anemi/hemolys Njursvikt Anafylaxi (ssk IgA brist) Trots detta säkrare alternativ än annan behandling som plasmaferes och cytostatika

Amyotrofisk Lateral Skleros Lou Gehrig Ulla-Carin Lindqvist Egentligen en grupp av sjukdomar med varierande engagemang av nervceller. Vid ”vanlig” ALS är förlusten av motorneuronceller liten i förhållande till andra nervceller. Ger ändå dominerande symptom. Övre och nedre motorneuronskada Degenerativ sjukdom 3/100 000 och år?? Ökar. Överlevnad oftast 2-3 år.

Patofysiologi 10% familjär variant Excitotoxicitet delmekanism? Exv SOD1 mutation (överaktivitet i SOD), TDP43 (RNA-hanterande protein) Excitotoxicitet delmekanism? Derangerad RNA-metabolism? Anmärkningsvärd epidemiologi, exv italienska fotbollspelare, Guam,

Behandling Ventilator, PEG i rätt tid. Symptomlindrande farmaka (antikolinerga lm mot slembildning, salivutsöndring, exv glykopyrron, skopolamin) Riluzol (Rilutek) – oklar verkningsmekanism Na-kanalhämmare Minskad frisättning/ökad eliminering av glutamat Neuroprotektivt? Kan ge 2-3 månaders förlängd överlevnad.