Ulf Hindorf Gastrokliniken Skånes Universitetssjukhus/Lund Tiopurin-behandling årgång 2012 Pediatrisk IBD-möte Örebro 19 oktober 2012 Ulf Hindorf Gastrokliniken Skånes Universitetssjukhus/Lund

Tiopurin-läkemedel 6-Merkaptopurin Azatioprin 6-Tioguanin N O H C S 2 3 O H C S

Användningen av IM har gradvis ökat under de senaste årtiondena Cosnes J, et al. Gut 2005; 54:237-241

Tiopuriner är effektiva vid behandling av IBD 6-MP Crohn’s disease Markowitz J, Gastroenterology 2000; 119:895-902 Placebo p < 0.007 AZA Ulcerative colitis Hawthorne et al, Br Med J 1992; 305: 20-2 Placebo p < 0,04

…men, mer än hälften har slutat med behandlingen inom 5 år! The percentage of patients still using thiopurines at 3, 6, 12, 24, and 60 months was 73%, 69%, 63%, 51%, and 42%, respectively. Jharap B. Inflamm Bowel Dis 2010; 16:1541-49

Biverkningar ses framför allt tidigt under behandlingen 70% av biverkningar ses under de första 3 mån.

Vid AZA-biverkningar kan man byta till 6-MP Hindorf U et al. Aliment Pharm Ther 2009; 29:654-661

Hur länge ska man fortsätta med tiopurin-behandlingen? Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:1215-21

Risken för återfall är mycket stor om behandlingen avslutas! Bounik Y et al. Lancet 1996; 347(8996):215-9

En vältolererad AZA-behandling bör inte avslutas!

Vilken är målsättningen med en modern läkemedelsbehandling? Att rätt patient får rätt läkemedel i rätt dos Maximal effekt av insatt behandling Minimera risken av förutsägbara biverkningar Bra följsamhet till behandlingen Ökad livskvalitet

Att mäta TPMT och metaboliter är att optimera tiopurin-behandlingen Metylerade metaboliter Purine synthesis MMP MeTIMP Fosforylerade metaboliter TPMT TPMT AZA 6-MP TIMP TGN HGPRT IMPDH XO DNA RNA 6-TU

Evans WE, et al. J Pediatr 1991;119: 985-989 Den huvudsakliga anledningen att kontrollera TPMT är att identifiera de TPMT-defekta patienterna! 1 Hindorf U et al. Gut 2006;55:1423-31 Individer med mycket låg enzym-aktivitet riskerar att drabbas av svår, t o m dödlig, myelotoxicitet TPMT *1/*1 TPMT *1/*3A Evans WE, et al. J Pediatr 1991;119: 985-989 Schutz E, et al. Lancet 1993; 341: 436 Det är mindre sannolikt att individer med en låg TPMT-aktivitet tolererar en normal tiopurin-dos 2

Kan man dra några andra slutsatser av en TPMT-test? Förmodligen inte!

När man ser de första tecknen på benmärgspåverkan är det alldeles för sent att avsluta tiopurin-behandlingen TGN 4097 !!! Started on 25 mg 6MP Reached full dose 75 mg 6MP 6MP discontinued

Hur används TPMT idag? Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:1215-21

Både genotyp och fenotyp har sina begränsningar Genotypning kontrollerar rutinmässigt bara de fyra vanligaste mutationerna – det finns idag 31 kända Fenotypning begränsas av att ”cut-off”-nivåer måste definieras → dålig känslighet i gränszoner mellan normal/intermediär resp. intermediär/låg aktivitet

Genotypen är något mer tillförlitlig Missas med en standard genotypning Högre TPMT än förväntat av genotypen TPMT aktivitet (U/ml RBC) Låg (<2.5) Intermediär (2.5-8.9) Normal (>8.9) G E N O T Y P Homozygot defekt *variant/*variant 33 4 Heterozygot *1/*variant 3 623 78 Wild-type *1/*1 291 6163 Variant(er) är *2, *3A, *3C Variant(er) är INTE TPMT *var./*var. (homozygot defekt) 92% 8% TPMT *1/*variant (heterozygot) 99% 1% 11% 11% Hindorf & Lindqvist Appell. J Crohns Colitis 2012; 6:655-659

Majoriteten av svenska gastroenterologer använder sig idag av metabolit-mätningar Hindorf U et al. Scand J Gastroenterol 2011;46:1215-21

Stabila metabolit-nivåer ses efter c:a 5 veckor

Finns det något samband mellan behandlingseffekt och metabolit-nivåer? TGN - enda faktorn som kunde relateras till sjukdomsaktiviteten. Högre TGN-nivåer hos patienter i sjukdoms-remission. TGN-nivåerna ett bra mått på behandlingsintensiteten.

Vad är metylerade metaboliter? I litteraturen finns en mängd beteckningar; methyl thioinosine monophosphate (meTIMP) methylated mercaptopurine metabolites (MeMP) 6-methylmercaptopurine ribonucleotides (6-MMPR) methylmercaptopurine nucleotides (meMPN, MMPN) Alla dessa beteckningar representerar samma metabolit Det vi i själva verket mäter är metyltioinosin mono-, di-, & tri-fosfater och den korrekta beteckningen borde nog egentligen vara metyltioinosin-fosfater (meTIN)

Ingen effekt trots adekvat dos Biverkningar uppstår – Metabolit-mätningar ger vägledning när behandlingen inte fungerar som avsett… Ingen effekt trots adekvat dos Biverkningar uppstår – benmärgspåverkan leverpåverkan Fyra typ-situationer när behandlingen inte fungerar

Mycket låga nivåer non-compliance eller underdosering…. 1 100 250 450 1000 5000 TGN meTIN Terapeutiskt intervall Patientutbildning eller dosökning

Högt TGN + lågt/omätbart meTIN överdosering…. 2 100 250 450 1000 5000 meTIN Terapeutiskt intervall TGN Dosreduktion

Höga nivåer av både TGN och meTIN behandlingen utan effekt…. 3 100 250 450 1000 5000 TGN meTIN Byt till annan läkemedelsgrupp – Mtx eller anti-TNF

Lågt TGN + högt meTIN Skev metabolism…. 4 100 250 450 1000 5000 Terapeutiskt intervall TGN meTIN Kombinationsbehandling med lågdos tiopurin & allopurinol

Skev metabolism är vanligt förekommande… …och ses hos drygt 14% av alla patienter! * Endast vid normal TPMT genotyp Kan ses vid alla TPMT-aktiviteter inom normalområdet * Lindqvist Appell, Wagner & Hindorf (submitted)

Vad är skev metabolism? Definition; 1. Kvoten >20 2. meTIN >5000 Dosökning; meTIN + TGN Förknippat med; Ingen effekt Benmärgs- & leverpåverkan meTIN TGN

Hur gör vi rent praktiskt Hur gör vi rent praktiskt? Kombinationsbehandling med lågdos tiopurin och allopurinol… AZA 150 mg AZA 200 mg AZA 50 mg AZA 50 mg Allo 100 mg Tiopurin-dosen reduceras till 25-33% av ursprungsdosen Efter 2 veckor – tillägg av 100 mg allopurinol

I Lund har vi behandlat 19 patienter med ThioComp (>6 månader) Diagnos 13 UC / 6 CD Nästan alla med skev metabolism (17/19) kvot; 76 (31-194) meTIMP; 10700 (5200-18600) Hälften med tidigare biverkan (9/19) leverpåverkan, pankreatit, pancytopeni mm Svårbehandlade patienter 18 AZA / 7 6-MP / 5 IFX / 3 ADA

Två tredjedelar är i klinisk remission efter i genomsnitt 13 månaders behandling med ThioComp

Effekt hos anti-TNF-behandlade 3 IFX-refraktära Remission (n=1); Ingen effekt (n=1); Biverkan – Allopurinol (n=1) 3 ADA-refraktära Remission (n=2); Ingen effekt (n=1) 2 IFX-responders Behandling har kunnat avslutas hos båda (IFX 800 mg v 4 vecka; IFX 400 mg v 6 vecka)

Behandlingen är vältolererad Innan ThioComp Under ThioComp Ingen biverkan (n=10) Leverpåverkan (n=4) leverpåverkan & pankreatit (n=1) Pankreatit (n=1) Pancytopeni (n=1) Toxisk dermatit (n=1) Ledvärk (n=1) Hudutslag & neuropsykiatriska besvär (n=1) Uttalad trötthet & yrsel (n=1) Ledvärk & hudutslag (n=1)

Första ThioComp-studien har startat SOIBD.ThioComp1/2011-000346-37 A randomized study comparing the combination of low-dose azathioprine and allopurinol (ThioComp) with mercaptopurine in IBD patients intolerant to azathioprine. A SOIBD (The Swedish Organisation for the study of Inflammatory Bowel Diseases) study Sponsor/ Principal Investigator Landstinget i Östergötland (County Council of Östergötland) Universitetssjukhuset (University Hospital Linköping) 58185 Linköping, Sweden Sven Almer MD PhD Department of Gastroenterology University Hospital Linköping Co-ordinating Investigator Ulf Hindorf MD PhD Department of Gastroenterology Skåne University Hospital 22185 Lund, Sweden

6-Thioguanin (Lanvis®) – har det någon plats i behandlingen? 6-TG förknippades med svåra leverskador – nodulär regenenerativ hyperplasi (NRH) Dubinsky MC et al. Gastroenterology 2003; 125:298-303

6-Thioguanin (Lanvis®) – har det någon plats i behandlingen? Har visat sig säkert vid behandling i doser motsvarande 20 mg dagligen och om TGN-nivåerna är <600 pmol/8x108 RBC Potentiellt alternativ vid AZA-inducerad pankreatit Gilissen LP et al. Dig Liver Dis 2007; 39:156–9 de Boer NK et al. Dig Liver Dis 2008; 40:108-13

Tack för uppmärksamheten