Behandling av svår sepsis/septisk chock Rekommendationer från workshop maj 2003

De vanligaste involverade mikroorganismerna Samhällsförvärvad sepsis: Escherischia coli Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Nosokomial sepsis - högre förekomst av t ex: Pseudomonas aeruginosa Enterobacter spp. Enterokocker & koagulasnegativa stafylokocker

Definitioner Modifierade från American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference (ACCP/SCCM från 1992)

Diagnoskriterier för sepsis (modifierade från SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Def. Conference 2001) Dokumenterad eller misstänkt infektion, definierad som en patologisk process orsakad av en mikroorganism samt några av följande variabler: Diagnoskriterier för sepsis 4

Diagnoskriterier för sepsis 5

Diagnoskriterier för sepsis 6

Diagnoskriterier för sepsis 7

Mortaliteten i sepsis Beror av: underliggande sjukdom ålder grad av organdysfunktion agens infektionsfokus Mortalitetssiffror varierar därför mellan några få % vid sepsis till > 60 % vid septisk chock.

Inledande patofysiologiska mekanismer Sepsis/septisk chock: mikroorganismer, t ex bakterier & svamp  inflammatorisk reaktion  överstimulering av det primära immunsystemet: Vävnadsmakrofager  leder till Bakteriella produkter Monocyter uppreglering av stimulerar  Neutrofila granulocyter pro- & anti- Endotel inflammatoriska mediatorer Dessutom aktiveras olika kaskadsystem som interagerar sinsemellan (koagulations-, komplement-, kallikreinkinin-systemet och det fibrinolytiska systemet). Endotelceller och blodkärlens glatta muskulatur bidrar också till perifer vasodilatation och kapillärläckage  kännetecken för den kliniska bilden vid septisk sjukdom.

Hemodynamisk patofysiologi Tät monitorering: hjärtfrekvens, blodtryck och andningsfrekvens för att förhindra utveckling till chock. Försämrad cirkulation vid septisk chock: kärldilatation nedsatt myokardkontraktilitet ökad kapillärpermeabilitet med extravasalt vätskeutträde  minskad blodvolym Initialt ökad hjärtminutvolym som dock minskar om adekvat vätskebehandling inte ges. Vävnadshypoxi + generell inflammation  progredierande organdysfunktion. Klinisk bild: takykardi, minskat blodtryck, senare ödem och multipel organsvikt vid otillräcklig behandling.

Behandling av svår progredierande sepsis/septisk chock Snabbt omhändertagande: syrgas intravenös behandling med kristalloid- eller kolloidlösningar antibiotika enligt riktlinjer (som följer) Om ej snabb förbättring  till IVA: intensifierad behandling med vätska ev. tillägg av vasopressorer, inotropa läkemedel och steroider stöd av sviktande organ Svårare/enstaka fall: plasmatillförsel & aktiverat protein C plasmaferes eller behandling med intravenöst immunoglobulin

Behandling I Antibiotikabehandling II Vätskebehandling III Behandling med kärlaktiva & inotropa medel IV Behandling av septisk koagulopati V Steroidbehandling VI Behandling med plasmaferes/hemofiltration VII Behandling med polyklonalt immunoglobulin

I Antibiotikabehandling - bedömning Samhällsförvärvad eller nosokomial infektion? Utredning av infektionens ingångsport får dock inte fördröja behandlingen! Värdera sjukdomens svårighetsgrad & eventuell bakomliggande sjukdom samt infektionsfokus. Utlandsvistelse (bakterier med avvikande resistensmönster)? I Antibiotikabehandling 13

Infektionsfokus Infekterade katetrar/andra infekterade främmande kroppar? Odränerade abscesser? Urin- eller gallvägsobstruktion? Perforerade hålorgan eller anastomosläckage? I Antibiotikabehandling 14

Principer för initialt antibiotikaval Efter odlingssvar väljs antibiotika med så smalt spektrum som möjligt (p g a risk för ekologisk påverkan och resistens-utveckling). Lokal epidemiologi och resistensutveckling påverkar också valet. Inadekvat initial antibiotikabehandling leder till ökad mortalitet. I Antibiotikabehandling 15

Sepsis med okänt primärfokus Obs! Utredning av infektionsfokus får ej fördröja start av behandling med antibiotika. Cefuroxim/cefotaxim i kombination med aminoglykosid (Sverige) Bensylpenicillin i kombination med aminoglykosid (Norge) Kommentar: Under förutsättning att infektionen ej bedöms utgå från buk eller urinvägar eftersom ovanstående ej optimalt täcker anaeroba tarmbakterier (ex. Bacteroides fragilis) och enterokocker (högdos bensylpenicillin kan dock ha effekt mot enterokocker). I Antibiotikabehandling 16

Samhällsförvärvad sepsis Med misstänkt fokus i nedre luftvägarna: Bensylpenicillin ev. i kombination med aminoglykosid Bensylpenicllin ev. i kombination med kinolon Cefuroxim/cefotaxim ev. i kombination med aminoglykosid Kommentar: Vid misstanke om atypisk pneumoni inkl. Legionella rekommenderas tillägg av makrolid alt. kinolon. Bensylpenicillin bör ersättas av cefuroxim alt. kloxacillin vid misstänkt Staphylococcus aureus pneumoni. I Antibiotikabehandling 17

Samhällsförvärvad sepsis Med misstänkt fokus i urinvägarna: Ampicillin i kombination med aminoglykosid Cefuroxim/cefotaxim i kombination med aminoglykosid Kommentar: Kombinationen cefuroxim/cefotaxim + aminoglykosid täcker inte enterokocker (bör beaktas vid tidigare UVI och vid bakomliggande urologisk sjukdom eller gallvägssjukdom). I Antibiotikabehandling 18

Samhällsförvärvad sepsis Med misstänkt fokus i hud- och mjukdelar: Misstänkt streptokockinfektion: Bensylpenicillin ev. i kombination med klindamycin Misstänkt stafylokockinfektion/blandinfektion med streptokocker: Dikloxacillin/kloxacillin Misstänkt nekrotiserande fasciit: Bensylpenicillin i kombination med klindamycin Meropenem eller imipenem/cilastin i kombination med klindamycin Kommentar: Nekrotiserande fasciit kan orsakas av gram-negativa bakterier som inte täcks av bensylpenicillin/klindamycin. I Antibiotikabehandling 19

Samhällsförvärvad sepsis Med misstänkt fokus i buk/genitalia: Cefuroxim/cefotaxim i kombination med metronidazol och aminoglykosid Piperacillin/tazobactam ev. i kombination med aminoglykosid Imipenem/cilastin eller meropenem ev. i kombination med aminoglykosid I Antibiotikabehandling 20

Nosokomial sepsis Svampetiologi bör alltid övervägas, i synnerhet hos patienter med: hematologisk sjukdom långvarig antibiotikabehandling central venkateter genomgången kirurgi - särskilt buk- och pankreaskirurgi njursvikt I Antibiotikabehandling 21

Nosokomial sepsis Med misstänkt fokus i nedre luftvägarna: Meropenem eller imipenem/cilastin Piperacillin/tazobaktam Cefepim I Antibiotikabehandling 22

Nosokomial sepsis Med misstänkt fokus i buk/genitalia: Piperacillin/tazobaktam ev. i kombination med aminoglykosid Meropenem eller imipenem/cilastin ev. i kombination med aminoglykosid Ampicillin i kombination med kinolon och metronidazol Kommentar: Överväg infektion med Enterococcus faecium efter längre sjukhusvistelse. Ovanstående antibiotika är då oftast inte effektiva varför behandling med vankomycin kan bli aktuell. I Antibiotikabehandling 23

Nosokomial sepsis Med misstänkt fokus i urinvägarna: Ampicillin i kombination med aminoglykosid Piperacillin/tazobactam i kombination med aminoglykosid Kommentar: Överväg infektion med Enterococcus faecium efter längre sjukhusvistelse. I dessa fall är ovanstående antibiotika oftast inte effektiva varför behandling med vankomycin kan bli aktuell. I Antibiotikabehandling 24

Nosokomial sepsis Med misstänkt fokus från kärlkateter: Kloxacillin/dikloxacillin i kombination med aminoglykosid Kommentar: Denna kombination täcker ofta inte koagulasnegativa stafylokocker varför vankomycinbehandling bör övervägas om patienten inte svarar på behandlingen. I Antibiotikabehandling 25

Nosokomial sepsis Sekundärt till sårinfektioner Kloxacillin/dikloxacillin ev. i kombination med aminoglykosid Kloxacillin/dikloxacillin ev. i kombination med kinolon I Antibiotikabehandling 26

Faktaruta - dosering av antibiotika under det första dygnet Därefter måste hänsyn tas till patientens njurfunktion. För vankomycin och aminoglykosider är det viktigt att följa serumkoncentrationerna. I Antibiotikabehandling 27

II Vätskebehandling Inga skillnader i effektutfall på mortalitet har visats mellan kristalloida och kolloida lösningar. Kristalloider fördelar sig normalt 1/4 intravaskulärt och 3/4 extravaskulärt. Kolloider fördelar sig normalt till hälften intra- respektive extravaskulärt. Vid sepsis liknar dock fördelningen kristalloida lösningar. Infusion av kolloider ger dock oftast snabbare volymeffekt än kristalloider. II Vätskebehandling 28

Behandling vid lågt eller sjunkande blodtryck hos sepsis-patient hjärtfrekvens > 100 (där annan orsak än hypovolemi uteslutits) eller systoliskt blodtryck < 90 mmHg eller medelblodtryck < 70 mm Hg eller sjunkande blodtryck: Ge vätska, t ex 500 ml på 15-30 minuter. Kristalloid lösning rekommenderas i första hand, om inte snabb blodtrycksstegring eftersträvas, då syntetiska kolloider rekommenderas. II Vätskebehandling 29

Patienter med instabil cirkulation, lågt blodtryck & risk för chock Kontrollera och övervaka: Puls Blodtryck Timdiures Mentalt status & allmäntillstånd Arteriella blodgaser (+ eventuellt centralvenös blodgas via central venkateter) Laktat (eventuellt) Tidig kontakt med anestesiolog eller intensivvårdsläkare för bedömning! II Vätskebehandling 30

Fortsatt vätskebehandling Prompt svar på vätskebehandlingen:  blodtrycket stiger och hjärtfrekvensen sjunker: iterera 500 ml vätska 2-3 ggr inom ett par timmar. Ej svar på vätskebehandlingen:  sätt blåskateter & CVK, ge ytterligare vätska till målet: systoliskt BT > 90 mm Hg eller medel-BT > 70 mm Hg. Stor volym kan behövas. CVP minst 8-12 mm Hg eftersträvas. Patienter som når målet inklusive god diures (> 0,5 ml/kg kroppsvikt & timme):  ge vätska motsvarande det basala behovet. BT sjunker igen  pröva ytterligare vätska till rek. CVP-värde. BT stiger inte  överväg kärlaktiva & inotropa medel. II Vätskebehandling 31

III Behandling med kärlaktiva & inotropa läkemedel Aktuellt vid: lågt blodtryck tecken på otillräcklig organperfusion (ex diures < 0,5 ml per kg kroppsvikt och timme, låg bland- eller centralvenös saturation), trots optimalt CVP. Adrenerga receptorstimulerare Förbättrar hemodynamik och prognos vid septisk chock. Val av läkemedel görs utifrån patientens kliniska tillstånd. Vasopressin & milrinon Plats i terapin vid septisk chock bör utvärderas i kliniska studier. III Behandling med kärlaktiva & inotropa läkemedel 32

Agonisteffekter på receptornivå för aktuella adrenerga substanser III Behandling med kärlaktiva & inotropa läkemedel 33

Substansernas respektive nackdelar: Läkemedel Nackdelar Noradrenalin risk för excessiv kärlkontraktion Dopamin takykardi, hormonella & immunologiska effekter Dobutamin takykardi, vasodilatation Adrenalin hypermetabolism, hyperglykemi, laktatstegring, nedsatt splanknikusperfusion III Behandling med kärlaktiva & inotropa läkemedel 34

Efter primär vätskebehandling (starkt förenklade rekommendationer till tidigare friska patienter): III Behandling med kärlaktiva & inotropa läkemedel 35

IV Behandling av septisk koagulopati Diagnostik & monitorering sker i klinisk rutin med analyser av trombocyttal & screeningprover som: protrombinkomplex (INR) APTT D-dimerer fibrinogen antitrombin schistiocyter (fragmenterade erytrocyter) Randomiserade studier av behandling med blodkomponenter och koagulationsfaktorer saknas och rekommendationerna baseras i huvudsak på fysiologiska resonemang och klinisk erfarenhet. Effekten av koagulationshämmare (antitrombin, heparin, aktiverat protein C) har studerats hos patienter med svår sepsis/septisk chock, men rando-miserade studier fokuserade på patienter med septisk chock och koagulopati saknas. IV Behandling av septisk koagulopati 36

Behandling av septisk koagulopati A. plasma B. trombocyter C. faktorkoncentrat D. heparin E. fibrinolyshämmare & desmopressin F. antitrombin G. rekombinant humant Aktiverat Protein C (rhAPC - Xigris) IV Behandling av septisk koagulopati 37

A. Behandling med plasma Lång klinisk erfarenhet av gynnsamma effekter vid manifest blödning Profylax - endast inför invasiva ingrepp Inledningsvis ev. färsk plasma - vid större volymer färskfrusen plasma 15 mL plasma per kg kroppsvikt Hög infusionshastighet Stor volym plasma behövs för tillräcklig koncentration & aktivitet hos koagulationsfaktorer och -hämmare Ingen plasma ges i tidig koagulopatifas IV Behandling av septisk koagulopati 38

B. Behandling med trombocyter Trombocytkoncentrat (minst 1 buffycoat-enhet per 10 kg alternativt 1 trombaferes-enhet per 60 kg) ges vid låga trombocyttal (< 50 x 109 per liter) med pågående allvarlig blödning, särskilt om plasma inte bemästrar blödningen. Kan även behövas vid grav trombocytopeni inför punktioner och ingrepp. I övriga fall återhållsamhet p g a kortvarig effekt och infektionsrisk samt risk för negativa effekter av frisatta vasoaktiva faktorer. IV Behandling av septisk koagulopati 39

C. Behandling med faktorkoncentrat Endast vid uttalad selektiv koagulationsfaktorbrist med blödning, t ex: fibrinogenkoncentrat vid fibrinogennivå < 1 g/liter protrombinkomplexkoncentrat vid mycket låga nivåer av K-vitaminberoende koagulationsfaktorer Koncentrat innehållande aktiverade koagulationsfaktorer kan ej rekommenderas (p g a avsaknad av studier och risk för trombos). IV Behandling av septisk koagulopati 40

D. Behandling med heparin Kontraindicerat vid septisk koagulopati med blödningar eller skalltrauma. Kan ges vid symtomgivande venös tromboembolism. Evidens saknas idag för gynnsam effekt på mortalitet vid septisk chock och behandlingen medför ökad incidens av allvarliga blödningar. IV Behandling av septisk koagulopati 41

E. Behandling med fibrinolyshämmare och desmopressin Behandling med fibrinolyshämmare (tranexamsyra) rekommenderas generellt inte eftersom fibrinolysen redan är kraftigt hämmad. Desmopressins värde vid septisk koagulopati saknar idag belägg. IV Behandling av septisk koagulopati 42

F. Behandling med antitrombin Kan användas vid selekterade fall med progredierande septisk koagulopati trots adekvat behandling med plasma: Exempelvis vid fulminant septisk chock orsakad av meningokocker eller pneumokocker och symtomgivande koagulopati (purpura eller andra blödningar), dock saknas randomiserade studier. Belägg saknas för att supranormala nivåer av antitrombin bör eftersträvas. Enbart ett lågt antitrombinvärde utgör i sig ingen indikation för behandling. IV Behandling av septisk koagulopati 43

G. Rekombinant humant Aktiverat Protein C (rhAPC) Xigris Värdefullt tillskott vid svår sepsis. PROWESS-studien: absolut riskreduktion av mortaliteten efter 28 dagar på 6,1% [1,9-10,4] jämfört med placebo. Kan ges vid: akut infektion med systemisk inflammation & allmänpåverkan med septisk chock & ytterligare någon organdysfunktion. Bör reserveras för patienter som inom några timmar ej svarat på vätskebehandling, antibiotika, vasoaktiva läkemedel och kortison. Beakta kontraindikationerna! IV Behandling av septisk koagulopati 44

Xigris Behandlingen ges som kontinuerlig infusion under 4 dygn. Ökad risk för allvarliga blödningar, såväl intrakraniella som blödningar sekundära till ingrepp. Vid allvarlig blödning eller inför invasiva ingrepp bör behandlingen avbrytas (effekten av rhAPC avtar då snabbt). Heparin i högre doser än för eventuell profylax skall ej ges under rhAPC-infusionen. Behandling av barn har inte utvärderats. IV Behandling av septisk koagulopati 45

Behandlingsindikationer för rhAPC IV Behandling av septisk koagulopati 46

Kontraindikationer för rhAPC IV Behandling av septisk koagulopati 47

Tillstånd där effekten av rhAPC ej är undersökt eller där behandlingserfarenheterna är begränsade Ålder < 18 år Adipositas ( > 135 kg) kronisk hemodialys benmärgs-/organtransplantation med acceptabel blödningsrisk sepsis med duration av organsvikt > 48 timmar före behandlingsstart

V Steroidbehandling Binjuresvikt förekommer vid septisk chock. Steroidbehandling motsvarande maximal binjureproduktion kan öka kärlens känslighet för katekolaminer och reducera det inflammatoriska svaret utan att påtagligt hämma infektionsförsvaret. 200-300 mg hydrokortison per dygn kan ges vid vasopressorberoende septisk chock. Behandlingen fortsätter så länge vasopressorbehandling krävs för att upprätthålla adekvat blodtryck och trappas därefter ut. Längre än 7 dagars behandlingstid ej dokumenterat. V Steroidbehandling 49

VI Plasmaferes/hemofiltration Plasmaferes kan övervägas i enstaka fulminanta fall och bör då initieras snarast efter chockdebut och upprepas vid behov. En plasmavolym ersätts till minst hälften med färskfrusen plasma och återstoden med 5% albuminlösning. Plasmaferesen ska vara avslutad innan ev. behandling med immunoglobuliner påbörjas. Hemofiltration endast indicerat vid etablerad njursvikt. Kontinuerlig hemofiltration med en ultrafiltration på ca 35 ml per kg och timme används. VI Plasmaferes/hemofiltration 50

VII Polyklonalt immunoglobulin (IVIG) Underlag saknas idag för allmän rekommendation med intravenös IVIG-behandling vid sepsis. IVIG kan dock minska mortaliteten vid septisk chock med stark misstanke om grupp A streptokocketiologi, enligt experimentella data. Dosering: 1 g per kilo kroppsvikt inledningsvis, om nödvändigt upprepas behandlingen med 0,5 g per kilo kroppsvikt efter 24 respektive 48 timmar. VII Polyklonalt immunoglobulin 51