Randomiserad, dubbel-blind, placebo-kontrollerad, multicentre studie Studie upplägg Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Randomiserad, dubbel-blind, placebo-kontrollerad, multicentre studie

Inklusions- och Exklusions- kriterier Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Inklusions- och Exklusions- kriterier Ålder ≥ 18 år Förmodat behov av intensivvård 3 dagar eller mer Enteral näringstillförsel förmodas kunna starta inom 24 timmar Inga kända positiva test för Clostridium difficile veckan innan inklusion i studien Pågående eller planerad antibiotikabehandling

Inklusions- och Exklusions- kriterier Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Inklusions- och Exklusions- kriterier Känt positivt Clostridium difficile test veckan innan inklusion i studien Patienter exkluderas om enteral näringstillförsel inte kan startas inom 24 timmar Allergi mot någon komponent I studie produkten Pankreatit får inte vara pågående eller ha varit inskrivningsdiagnos på sjukhus eller på IVA Känd nedsättning av immunförsvaret Patient är moribund Patienter som är positiva för C. difficile I inklusionsprovet exkluderas från analys avseende detta, men fullföljer I övrigt studien

Intervention Studieprodukter Bakterier och antal per dos Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Intervention Studieprodukter Bakterier och antal per dos Lactobacillus plantarum 299 5 x 109 CFU Lactobacillus plantarum 299v 5 x 109 CFU Totalt 2 x 1010 CFU Maltodextrin Aktive produkt Inga bakterier Samma mängd maltodextrin Kontroll produkt

Dubbel dos de första 6 gångerna Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Intervention Studieprodukten ges två gånger dagligen så länge patienten är kvar på IVA Kompletterande mikrobiologisk provtagning kan eventuellt bli aktuell efter att patienten lämnat IVA Dubbel dos de första 6 gångerna Lactobacillus plantarum 299 5 x 109 CFU Lactobacillus plantarum 299v 5 x 109 CFU

Clostridium difficile 1 Odlingar Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Studie parameterar Mikrobiologi Clostridium difficile 1 Odlingar 2 Toxin test Prov tages varannan dag under första veckan därefter var tredje dag Andra odlingar Inga andra odlingar behövs för protokollet Alla övriga odlingar tages som vanligt på kliniska grunder på patienten utan hänsyn till under IVA-vårdtiden Alla övriga odlingar registreras liksom svaren på odlingarna

Studie parameterar Klinisk Kemi Vita CRP Kreatinin Urea Dagligen Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Studie parameterar Klinisk Kemi Vita CRP Kreatinin Urea Dagligen

Annat som skall registreras Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Annat som skall registreras Medicinering Antibiotika Antacida (H2- blockare och/eller proton pumps inhibitorer (PPI)) Corticosteroider Nutrition - Tillförd energi Enteralt Parenteralt (inklusive medicinberedningar) Totalt

Power beräkning Α = 0,05 Power = 80 % Randomisering 1:1 Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Power beräkning Incidens av C. difficile Kontroll grupp Aktiv grupp  Hickson et al* 17 % 0% Klarin et al** 19 % 0 % Α = 0,05 Power = 80 % Randomisering 1:1 Antagen incidens (baserad på tidigare studier) Kontroll grupp   Aktiv grupp    Antal pat i vardera grupp     Totalt antal pat 18 %                  5 %    108                                 216 18 %                  2 %   66                                  132 15 %                  5 %     159                                 318 15 %                  2 %      86                                  176 *Hickson M, D´Souza AL, Muthu N, Rogers TR, Want S, Rajkumar C, Bulpitt CJ. Use of probiotic Lactobacillus preparation to prevent diarrhoea associated with antibiotics: randomised double blind placebo controlled trial. BMJ 2007,335(7610): 80 **Klarin B, Wullt M, Palmquist I, Molin G, Larsson A, Jeppsson B Lactobacillus plantarum 299v reduces colonisation of Clostridium difficile in critically ill patients treated with antibiotics. Acta Anaesthesiol Scand.2008; 52: 1096-1102

Beräknad tid för att fullfölja studien 18 – 24 månader Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Randomisering i grupper om 10 patienter Förutsatt att 20 – 40 patienter kan inkluderas vid vardera center behövs 6 – 10 centra Beräknad tid för att fullfölja studien 18 – 24 månader

Probiotika för reduktion av kolonisering med Clostridium difficile hos intensivvårdspatienter behandlade med antibiotika Flödesschema   Innan inklusion 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 Patient medgivande X Randomisering Prov för analys C difficile Klin kemi Medicinering Nutrition

minimum inhibitory concentrations - MIC värden för Susceptibility to antibiotics for isolates of Lactobacillus plantarum RAPD-type Lp299v, harvested from critically ill patients after administration as probiotic Bengt Klarin, Claes Schalén, Anders Larsson, Bengt Jeppsson, Göran Molin Antibiotic L. plantarum 299 L. plantarum 299v Ampicillin 0.094 Piperacillin 0.5 0.75 Cefepim 0.047 Cefotaxime Ceftazidime Cefuroxime 0.25 Imipenem 0.064 Meropenem Erythromycin 1 Clindamycin 3 2 Chloramphenicol Levofloxacin 32 Linezolid Quinupri/Dalfopri Metronidazole >256 Trimethoprim 0.125 Gentamicin Kanamycin Netilmicin 48 Streptomycin Tobramycin Vancomycin minimum inhibitory concentrations - MIC värden för L. Plantarum 299 och 299v Bestämda med E-test