Kan en förkylning ge övervikt? Martin Schalling, Catharina Lavebratt, Malin Almgren Centrum för Molekylär Medicin Karolinska Universitetssjukhuset Richard Atkinson, Virginia, USA i samarbete med Scandivir AB

Ökning i prevalensen av barnfetma i Kina 1989-1997 Obesity increased in urban children by over 8 fold Luo and Hu; IJO ‘02

Förekomst av fetma % FETMA 1960 1970 1980 1990 2000 TID CDC ‘02 ©

Vad orsakar den globala fetma-epidemin? 1.Epidemin följer inte geografiska och utvecklingsmässiga mönster 2. Förändringar i diet och aktivitet inte så plötsliga som epidemin 3. Epidemin påverkar också husdjur (NAS report, Sept, 2003) ©

Övervikt hos katter i USA Lund et al, Intern J Appl Res Vet Med 3:-88-96, 2005

Infektion med adenovirus kan orsaka övervikt Normalt ger adenovirus infektion kortvarig förkylning eller symtom från mage-tarm, ögon eller hud. Tre av 51 kända adenovirus har också visat sig ge upphov till viktökning. © ©

ADENOVIRUS Linda Stannard, Dept of Medical Microbiology, University of Cape Town

ADENOVIRUS VID FETMA 1. Humana adenovirus Ad-36, Ad-37, och Ad-5 orsakar fetma hos djur 2. Ad-36 ökar fetma och sänker samtidigt kolesterol och triglycerider hos kyckling, möss, och apa 3. Har man antikroppar mot Ad-36 så väger man mer och har lägre kolesterol och triglycerider ©

AD-36 INFEKTION LEDER TILL FETMA % djur över 85th percentilen av kontroller: Visc/totalt % av infekterad Kroppsfett djur som ökar % ökning INF vs CON Kyckling Exp 1 100% 69% Kyckling Exp 2 129% 64% Kyckling Exp 3 72% 70% Möss 67% 60% Marmoset-apor 66% 100% Dhurandhar et al ’00, ‘02 ©

Mängd bukfett p < 0.01 2 4 6 8 Gram Kontroller Ad-2 Ad-31 Ad-37 ©

Matintag över tiden Gram Kontroller Ad-2 Ad-31 Ad-37 880 870 860 850 840 830 820 Kontroller Ad-2 Ad-31 Ad-37 Whigham et al, Am J Physiology, 2006 ©

Vikten förändras efter infektion med Ad-36 hos apor som har fri tillgång på mat Dhurandhar et al, J Nutr, 2002 ↑ First Ab+ -18 -12 -6 0 +6 +12 +18 Time (mo) ©

Marmosetapor: Förändring i kroppsvikt 60 * 50 40 30 Förändring kroppsvikt (g) 20 10 kontroller Ad-36 Dhurandhar et al, J Nutr ‘02 ©

Kolesterol ned 34 mg/dl hos infekterade apor Kolesterol-nivåer hos apa efter AD-36 infektion This slide shows that cholesterol did not change (actually went up a bit) in the uninfected (control) monkeys. However, cholesterol steadily went down in the infected monkeys. This is the opposite of what is expected when an animal or a person gets fat. This effect on cholesterol is clearly due to changes in the biochemistry of the body by the virus. Dhurandhar et al, Int J Obesity ‘02 Kolesterol ned 34 mg/dl hos infekterade apor ©

AD-36 antikroppar hos människa Två studier: Studie 1: Serum från 502 individer in 3 städer (Madison, WI; New York City; Naples, FL) Mätning av AD-36 antikroppar Mätning av serum kolesterol & triglycerider Studie 2: AD-36 antikroppar hos 89 tvillingpar 26/89 par diskordanta för AD-36 BMI och % kroppsfett ©

Ad-36 antikroppar hos feta och normalviktiga (studie 1) Feta Ej feta AB+/AB- (%) AB+/AB - (%) Florida 28/75 (27%) 5/30 (14%) New York 43/31 (57%) 4/39 (9%) Wisconsin 37/146 (20%) 7/57 (11%) Totalt 108/254 (30%) 16/126 (11%) Atkinson et al, Int J Obesity, 2005 ©

Infekterade personer (AB+) väger över 20 kg mer än ej infekterade Atkinson et al, Int J Obesity, 2005 P<.0001 P<.0001 P<.02 Infekterade personer (AB+) väger över 20 kg mer än ej infekterade ©

AD-36 ANTIKROPPAR OCH SERUM LIPIDER Kolesterol (mg/dl) Triglycerider (mg/dl) AB- AB+ AB- AB+__ Florida 211 + 5.8 175 + 9.8a --- ---   New York 205 + 7.2 171 + 8.0a --- --- Wisconsin 216 + 3.5 192 + 4.6a 151 + 6.2 114 + 6.5b Totalt 213 + 2.8 179 + 4.4b 151 + 6.2 114 + 6.5b Medel + SEM; ap<0.003; p=0.0001 Atkinson et al, Int J Obesity, 2005 ©

Tvillingpar diskordanta för AD-36 (studie 2) Ak + Ak - Ålder 33.0 + 15.7 33.0 + 15.7 Kön (% K/M) 77% / 23% 77% / 23% BMI: (kg/m2) 24.5 + 5.2 23.1 + 4.5* Kroppsfett (%) 29.6 + 9.5 27.5 + 9.9* Kolest. (mg/dl) 182 + 53 185 + 49 Trig. (mg/dl) 136 + 52 136 + 37 14 tvillingpar koncordanta AB+ + SD, *p<.03 Atkinson et al, Int J Obesity, 2005 ©

Ad-36 effekter på odlade celler 3T3-L1 celler: Preadipocyt cell-linje Görs till mogen fettcell med MDI behandling: methyl-isobutylxanthine, dexamethasone, & insulin ©

Fettfärgning (BODIPY) av 3T3-L1 celler 5-d efter MDI behandling A Fettfärgning (BODIPY) av 3T3-L1 celler 5-d efter MDI behandling A. Inget Ad-36 B. Ad-36 infekterad ©

Mekanismerna bakom AD-36 fetma: Förändringar i fettväv Följande inträffar i 3T3-L1 celler som infekteras: Ökad differentiering, ökat innehåll TG 2. Lipoprotein lipas och andra lipogena enzymer ökar 3. PPAR-gamma ökar 4. Leptin mRNA och utsöndring minskar 5. Ad-2 ger ej dessa förändringar 6. E4orf1 genen hos virus är olika och driver förändringen Dhurandhar, et al © 23

VIRUS-DNA I VÄVNADER 1. Kyckling: Ad-36 DNA i fettväv 2. Mus: Ad-36 DNA i fettväv 3. Marmoset-apa: Ad-36 DNA i hjärna, lunga, lever, skelett-muskel, och fettväv 4. Human: Ad-36 DNA i blod, fettväv och prostata ©

Sammanfattning 1. Ett antal virus orsakar fetma hos djur 2. Human Ad-36, Ad-37, & Ad-5 orsakar fetma och sänker blodfettsnivåer hos djur 3. Människor med antikroppar mot Ad-36 har högre BMI och lägre blodfetter 4. Tvillingar som har antikroppar mot Ad-36 är tyngre och fetare än sin “negativa” tvilling 5. Andra adenovirus som Ad-2 och Ad-31 orsakar inte fetma hos djur eller människa 6. Mekanismen är en förändrad biologi i fettväv ©

Hypotes Den dramatiska ökningen av fetma världen över de senaste 20 åren kan förklaras av ett flertal faktorer. Det epidemilika förloppet gör att andra faktorer än bara beteende bör övervägas Det finns tecken på att vissa former av övervikt orskas av virus hos människa 3. Dessa virusinfektioner har bidragit till ökningen i fetma sedan 1980 ©

Frågeställningar svenska studien Finns AD36 i Stockholm? Undersöka om antikroppar mot AD36 finns blod från vuxna. Är AD36 vanligare bland överviktiga eller diabetiker i Stockholm? Jämföra frekvensen av AD36 antikroppar hos obesa/överviktiga och diabetiker med normalviktiga.

Frågeställningar forts. Leder närvaro av AD36-antikroppar till ökad BMI eller diabetes 10 år senare? Vad karaktäriserar blodkemin och fettväven i AD36-positiva personer? Studera komponenter i fett-metabolism, fettcell-tillväxt, inflammation, modieringar på värdcellens DNA och DNA-associerade histoner, samt för närvaro av adenoviralt DNA och RNA.

Framtiden Om KI´s studier i Sverige bekräftar data från USA kommer de gängse behandlingsformerna för fetma att behöva förändras då det inte ENDAST är energi in/energi ut och genetik som styr. Förbättrad diagnostik och basala antivirala terapier kan bli aktuella liksom vaccinationer i en framtid. Det är inte första gången en till synes oskyldig infektion ger upphov till allvariga följdsjukdomar (jmfr nobelpris 2005 och 2008)