Mantelcellslymfom 100/år i Sverige Medelålders man, smygande debut Ingrid Glimelius 2017-04-26 100/år i Sverige Medelålders man, smygande debut H & E Cyklin D1

Innehåll I. Botbar? Eller kroniskt recidiverande sjukdom? II. Behandling i första linjen – Enrich och Triangle III. Recidivbehandling – Philemon och Valeria

Namnet En malign transformation av de B-lymfocyter som är belägna som en ”mantel” runt germinalcentra 1992 egen subtyp

Symtomatologi Spridd oftast: körtlar, mjälte, benmärg GI-engagemang vanligt (7%) Andra extranodala manifestationer

Manifestationer

Etiologi Medelålder 68 år, Män – kvinnor: 2,6:1 Få riskfaktorer påvisade! Boende bondgård Borrelia? Hereditet

Diagnostik Lymfomutredning PET-CT om stadium I-II och lokal behandling Benmärgsaspirat + biopsi inklusive flödescytometri Överväga gastro/coloskopi vid GI-symtom Lp – om misstanke gör det inför cykel 2 (reducerat tumörcellerna i blod med behandling)

Prognostiska faktorer p53/TP53 mutation sämre prognos MIPI (https://qxmd.com/calculate/mipi-mantle-cell-lymphoma-prognosis) (ålder, WHO, LD, Lpk) Manligt kön – oklart varför CNS (0-2% vid diag), relaps 4-(26%) - blastoid variant - högt LD och MIPI - poor performance status

MIPI Geisler Blood 2010

Primärbehandling alla 1. Indolent MCL –”Wait and Watch” 2. Stadium I-IIA (icke bulkig) – PET och strålbeh 2-30Gy 3. Systemisk: <70 år MCL2 protokollet >70 år R-Bendamustinx6 eller R-CHOPx6 + R i 2 år Anna Abrahamsson et al. Blood 2014;124:1288-1295

Wait and watch? Leukemisk Lågt Ki67 (2% i medel) Ej TP53 muterade, ej Blastoid cytologi 9% (Nygren) och 2,4% (Abrahamsson) Överlevnad i median 7-10 år (de andra 5 år) Om låg tumörbörda börja vänta kliniken talar?

MCL2 Primärbeh <70 år v1 Maxi-CHOP + R + G-CSF v4 Cytarabin* + R + G-CSF v7 Maxi-CHOP + R + G-CSF v10 Cytarabin* + R + G-CSF v12 Utvärdering CT v13 Maxi-CHOP + R + G-CSF om CR/PR v16 Cytarabin* + R + G-CSF v18 Skörd, benmärgsprov om positiv initialt v19 Högdosbehandling + autolog *3g/m2 standard, 2g/m2 om >60 år

MCL2 studien långtidsdata Uppnås bot? En uppdatering av recidiv info är gjord ca 10 år efter avslutande av studien

MCL2 studien långtidsdata Eskeland C

Risken för kliniska recidiv

OS jämfört med normalbefolkningen

Vad hänt avseende prognos? Eloranta Glimelius 2017

Rituximab underhåll? N=51, 2-års PFS 65% utan R vs 90% med R Dietrich, S Leukemia 2014 LyMa Trial: 4 R-DHAP + ASCT +/- underhåll i 3 år, n=240, 47 (39%) event ej R och 25 (21%) i om R. OS 89% vs 81%, p=0.04 Gouill, ASH December 2016

Slutsats yngre Risk för sena recidiv Dock fortsatt goda resultat med MCL2-protokollet, förblir ”standard of care” Hur kan vi förbättra? Underhåll? Ibrutinib?

Ibrutinib

Ibrutinib Selektiv inhibitor av enzymet Brutons tyrosinkinas -driver apoptos i B-celler, avbryter cellmigrering och förhindrar kontakt med celler i mikromiljön Godkänt MCL och KLL För MCL i Sverige i studier (ej godkänt TLV..)

Studier Mantelcellslymfom Younger (<65) Elderly (≥65) First line TRIANGLE ENRICH (NCRI, UK) Rand Phase II 1.R-CHEMO 2. R-I Relapse PHILEMON (stängd) VALERIA (ny) Phase II

TRIANGLE Prospektiv randomiserad fas III studie Inklusion: Stadie II-IV, 18-65 år, tidigare obehandlade, Performance status ≤ 2, mätbar sjukdom eller benmärgs engagemang, ska klara autolog

Observation/Follow-up TRIANGLE Observation/Follow-up Alternating 3x R-CHOP / 3x R-DHAX ASCT 2 yrs Ibrutinib R 3x R-CHOP + I / 3x R-DHAX x 3 Arm A Arm I Arm A+I

Biverkningar Ibrutinib Hematologisk tox GI-biv Blödningar Förmaksflimmer Hypertoni

Eccimoser David J Iberri et al. Blood 2015;126:4860

Äldre med MCL Utmaningar Tål ej autolog Komorbiditet Kroniskt recidiverande Progressionsfri överlevnad median 2 år Kan cytostatikafri regim Ibrutinib+Rituximab förbättra prognos?

Primärbehandling >70 år R-Bendamustin x 6 (längre PFS mindre tox jmf R-CHOP: HR 0.49, 95%CI: 0.28-0.79, Rummel Lancet 2013) eller R-CHOPx6-8 + R i två år (lika bra OS) R-CHOP alternerande R-Cytarabin (1-2g/m2), randomiserade studier saknas Sköra patienter (senare slide)

PFS R-Benda alla åldrar Mantle cell, n=46 vs n=48

Underhåll eller ej? Efter R-CHOP förbättrar R underhåll prognos Efter R-Benda ”Maintenance Rituximab Failed to Improve Survival After Bendamustine/Rituximab for Mantle Cell Lymphoma” ASCO 2017

Studier Mantelcellslymfom Younger (<65) Elderly (≥65) First line TRIANGLE ENRICH (NCRI, UK) Rand Phase II/III 1.R-CHEMO 2. R-I Relapse PHILEMON (stängd) VALERIA (ny) Phase II

Äldre med MCL ENRICH fas II/III studie i England och Norden Inklusion; ej lämplig för autolog, >60 år, MCL som behöver behandling R-Benda/R-CHOP + 2 års Rituximab jmf Ibrutinib+R + 2 års Rituximab och Ibrutinib till progress

ENRICH spin off Inklusionskrav är behandlingskrävande sjukdom De som potentiellt har indolent sjukdom eller de med exklusionkriterier ej med studien Hur ser selektionen till studier ut i Sverige? INCA

Behandling av återfall 1. Allogen om tidigare autolog (Hög morbiditet) Induktion: R-Benda om MCL2 protokoll givits 2. Tänk: Expektans eller studie!! 3. Måste behandla: - om R-CHOP primärt: R-Benda, R-Cytarabin eller: R-BAC* - Om R-Benda primärt: R-CHOP eller R-cytarabin - Om R ej givits på 6 mån inkludera i cytoregim! - Ge Ibrutinib trots ej godkänt av TLV? *bendamustin 70 mg/m2 dag 1-2 och cytarabin 500 mg/m2 dag 1-3. Rituximab dag 1

Ibrutinib Ibrutinib: ORR 68% (CR 21%), Wang et al 2016 Ibrutinib + Rituximab: ORR 88% (CR 44%) Progress efter Ibrutinib – usel överlevnad (medianöverlevnad 4-6 månader)

DR2IVE* – progress ibrutinib? Dexametason 20-40mg po, Rituximab 375mg/m, Lenalidomide 15-20mg, Bortezomib 1.3mg/m för äldre>60 år 5 st; alla respons efter 2 cykler, 2 st senare progress – avled, 1 fullföljt behandling lever 3 mån efter och 1 pågår behandling. Tox: Infektion och GI tox i 2 *Srour S, Br J Haematol april 2017

Andra läkemedel vid recidiv Bortezomib, R-Bortezomib, Bortezomib-Gemzar ”Ordningen spelar inte så stor roll, alla har ändå fått allt när de avlider” Hans H

Studier Mantelcellslymfom Younger (<65) Elderly (≥65) First line TRIANGLE ENRICH (NCRI, UK) Rand Phase II 1.R-CHEMO 2. R-I Relapse PHILEMON (stängd) VALERIA (ny) Phase II

RECIDIV - PHILEMON Skränmunkskata, familjen honungsfåglar, ordningen tättingar PHase II Ibrutinib LEnalidomide MONtle Cell Lymphoma, PI Mats Jerkeman

Maintenance until progression PHILEMON R LI I 1 5 9 13 17 21 25 29 33 37 41 45 49 53 57 61 65 69 73 77 81 Weeks Maintenance until progression

PHILEMON 50 patienter Median ålder 70 (46-85) 72% män, medel två tidigare terapier (1-7st) 4 patienter tidigare Ibrutinib behandlade

PHILEMON adverse events Hud: Grad 3 (13% grad 3), GI-biv, FF (6%) Krea stegring (11%, grad 2) Guillan Barré en pat, lever GVHD en pat Dödfall: Lymfom (8), embolisk stroke (1), sepsis/ileus (1) hjärtsvikt (1)

PHILEMON - response ORR och CR högre än single Ibrutinib Molekylär remission 50% Aktiv även i TP53 muterade Median follow-up 8 months Median PFS: not reached

Patient 404-06 Male 53 years. Relapse after Nordic MCL2 protocol. (Allogen när CR)

PFS om TP53 mutation Eskelund C et al, ASH 2016 MCL2/3 NORDIC MCL6 PHILEMON MCL2/3 Eskelund C et al, ASH 2016

PHILEMON - slutsats Vanligast adverse events: mild GI-tox + Hudrodnad (Grad 3) (13%) Effekten – lovande (bättre än single Ibrutinib)

Post PHILEMON Venetoclax-R2 Venetoclax, oral BCL2 hämmare, R/R, ORR 75% (28 patienter) Adverse events, TLS, neutopeni, flera pågående studier i världen Preliminär start årskiftet *Hindrar phosporilering rB protein, G1 arrest, Morschhauser ASH 2014, 35%PR, 35% SD

Palliativ behandling Stålbehandling 4Gyx2 Leukeran

Uppföljning Första 2 åren åb var 3:e-6:e månad Följande år: åb var 6:e – 12:e månad Blodstatus inklusive diff, uteslut hypogamma om recidiverande infektioner

Take home message Långstidsdata <65 år 50% OS, långtidsrisk recidiv Nu ibrutinib in i alla linjer: Primärbeh yngre, äldre och recidiv (venotoklax) Kan fler bli allogentrasplanterade mha Ibrutinib?

Tack!