Statiner – Effektiv behandling, men vad vet vi om biverkningar Olle Wiklund, professor emeritus Wallenberglaboratoriet, Sahlgrenska Universitetssjuhuset Göteborg

Aterosklerosens tidsaxel 10-30 års ålder 30-50 års 50 år och uppåt

Familjär hyperkolesterolemi Orsakas av ärftlig förändring i mekanismer som styr kolesterolomsättningen Kolesterolvärden 2-3 ggr normalt Kolesterolinlagringar i hud 5-10 ggr ökad risk för hjärtinfarkt 0,5% av befolkningen är drabbade 20-30 000 i Sverige Kan idag ” botas” med läkemedel

En familj med ärftligt högt kolesterol ♂ + 47 åå ♀ ♀ -Op kranskärl 55 åå ♂ + Olycksfall ♂ + 48 åå Kärlkramp ♂ Frisk ♂ Infarkt 40 åå ♂ 55 år frisk Högt kolesterol ♂ Ballongvidgning Död i cancer-50 åå ♀ ? ♂35 år Högt kolesterol ♀ ?

Behandlingsalternativ vid FH före statiner Questran eller Lestid Nikotinsyra Plasmaferes Gastric bypass

Upptäckt av första statinen 1976 Upptäcktes när man letade nya antibiotika i svampodlingar. Första statinen var compactin som isolerades av Toru Kita i Japan

Utveckling av statiner med olika potential att sänka LDL-cholesterol

4S studien, landmärke, publicerad 1994 1.00 0.95 This improvement in survival is accounted for by the 42% reduction in coronary death. Log rank p=0.0003 0.90 Proportion alive 0.85 simvastatin placebo In the treatment arm, total and LDL cholesterol as well as triglycerides were reduced by 25%, 35%, and 10% respectively, and HDL cholesterol increased by 8%. The beneficial changes in lipid parameters correlated with a 30% decrease in mortality in the simvastatin group, which was attributed to a 42% reduction in the risk of coronary death. In addition, major coronary event risk was reduced by 34%.1 This trial was the first statin trial to show: • A reduction of coronary mortality during the specified follow-up period1 • A decline in major coronary events in women1 • An improvement in survival in older patients1 • A reduction in risk of major coronary events in diabetic patients with CHD2. References 1. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet 1994; 344: 1383–1389. 2. Pyörälä K, Pedersen TR, Kjekshus J et al. Diabetes Care 1997; 20: 614–620. 0.80 0.00 1 2 3 4 5 6 ÅR 0.0 Years since randomisation Statinbehandlade: 74 färre döda, 191 färre hjärtinfarkter, 30 färre strokes

IMPROVE- IT = non statin trials

Sammansfattning av ett stort antal studier med statin Kolesterolsänkning med statinbehandling 0,5 1,0 1,5 2,0 mmol -10% -20% Minskad risk för Hjärt-Kärlsjukdom -30% -40% Sammansfattning av ett stort antal studier med statin

I primärprevention är risken lägre och den absoluta vinsten mindre Relativ och absolut riskreduktion Samma relativa riskreduktion kan i olika patientgrupper innebära stor skillnad i reduktion av absolut risk I högriskgrupper och i sekundärprevention är risken stor och en riskreduktion på 25 % ger en stor absolut riskreduktion I primärprevention är risken lägre och den absoluta vinsten mindre Antal som insjuknar av 100 patienter

FH är en behandlingsbar sjukdom Tidigt insatt adekvat behandling kan helt eliminera den förhöjda risken för hjärt-kärlsjukdom Versmissen J et al. BMJ 2008;337:a2423

Även under statin-eran är dödligheten i hjärtinfarkt förhöjd vid FH Cardiovascular disease mortality in patients with genetically verified familial hypercholesterolemia in Norway during 1992–2013 Liv Mundal1, Jannicke Igland2, Leiv Ose3, Kirsten B Holven3,4, Marit B Veierød3,5, Trond P Leren6 and Kjetil Retterstøl Framför allt hos yngre fanns fortfarande en kraftigt ökad risk. Underbehandling är vanlig.

Varför når vi inte förväntade mål vid statinbehandling Dålig följsamhet hos patienter Inbillade eller sanna biverkningar Statin intolerans Dålig motivation Utbildning Kostnad ….. Dålig följsamhet hos doktorn till riktlinjer Ingen systematisk uppföljning För låga doser Dålig kunskap om biverkningar

Statinbiverkningar - Satinintolerans Diabetes Neurpsyk. STATINS Lever Muskel- smärta CANCER Njurar

Lever och Njurpåverkan? Njurar Mikroskopiskt äggvita med alla statiner i hög dos Påverkar ej njurfunktion Ingen njurskada Lever Lätt stegring av leverprover (ALAT) Ej associerat med nedsatt leverfunktion Progredierar ej till leversjukdom

Statiner är förenat med en liten ökad risk för diabetes typ 2 En viss ökad risk för diabetes finns med alla statiner. Nyttan med att förebygga hjärt-kärlsjukdom överväger många gånger denna risk Patienter med diabetes har stor nytta av statiner för att förebygga hjärtsjukdom Den ökade risken för diabetes gäller särskilt patienter med andra riskfaktorer för diabetes Övervikt, högt blodsocker, låg fysisk aktivitet mm

CANCER och Statiner En sammanställning av alla större studier visar att statinbehandling är inte förenat med ökad risk för cancer. Enstaka studier har funnit minskad risk andra enstaka studier något ökad risk.

Muskelsmärta och statiner Ingen signifikant skillnad mellan placebo och statingruppen i randomiserade kontrollerade studier Newman and Tobert JAMA 2015

Hur vanligt anser läkare att muskelbiverkan är? Hovingh GK et al : A clinician survey. Atherosclerosis 245, 2016: 111

Finns statinintolerans i verkligheten? Randomiserade studier Observationsstudier Finns statinintolerans i verkligheten? Bevisen pekar i olika riktningar!

Statinassocierad muskelsmärta är en klinisk relalitet men Orsakssambanden är osäkra och frekvensen oklar

Rhabdomyolys/ MYOSIT mycket ovanligt Mycket ovanliga men alvarliga muskelbiverkningar Alltid förenade med svår muskelsmärta och höga värden i blod av muskelenzymer Risk för död i rabdomyolys 0,15/ 1 milj behandlade. Rhabdomyolys ofta associerad med interagerande läkemedel.

Muskelsmärtor så som det beskrives Symptom ofta ospecifika och svårvärderade Muskelsmärta ,ömhet. Muskelsvaghet Kramper Oftast i större muskelgrupper Värre vid fysiska aktivitet Vanligare hos idrottare Börjar inom 4 månader efter insatt behandling eller efter dosjustering. Klingar av inom 1-2 månader efter utsatt behandling Sällan CK-stegring

Muskelbesvär verkar vanligare i vissa grupper Vanligare hos kvinnor Hög ålder Idrott eller annan höggradig muskelaktivitet Ärftlighet Låg kroppsvikt Annan ämnesomsättningssjukdom Polyfarmaci / interagerande läkemedel

Differentialdiagnoser Artriter SLE Polymyalgia rheumatica Elektrolytrubbningar Endokrina sjkd Addison, Cushing, Hypoparath, Hypothyreoidism Fibromyalgi Ärftliga muskelsjukdomar Spinal stenos Neuropathier Vitamin D brist …

Om symptom från muskulatur uppträder. Är statin den sannolika orsaken till besvären? Finns andra möjliga orsaker? Noggrann genomgång av symptom och hur de kommit i tid i relation till statin. Vid uttalade symptom Sätt ut och vänta 2 månader Sätt in igen och se på effekt Pröva annan statin eller lägre dos Pröva dosering av atorvastatin eller rosuvastatin en eller två gånger i veckan.

Om statin visar sig omöjligt. Absolut statinintolerans eller efter allvarliga statinbiverkan, överväg andra alternativ. Ezetimibe monoterapi eller Colesevelam monoterapi ger 10-20% reduktion av LDL Växtsteroler ( t.ex. Becel) PCSK9 hämmare Vid mycket hög risk och kvarstående uttalad hyperkolesterolemi Sänker kolesterol med 50-60%

Sammanfattning FH är en av de vanligaste ärftliga sjukdomarna Högt Kolesterol och hög risk för Hjärtsjukdom Goda behandlingsresultat med statin Statiner har visats minska risken för hjärtinfarkt och död. Större absolut effekt ju högre risk Statiner tolereras ofta väl och har få alvarliga biverkningar Muskelbesvär förekommer men oklart hur ofta Muskelbesvär skall tas på alvar och analyseras noga och alternativa behandlingar bör övervägas.