Läkarprogrammet – Termin 5, Ht 2013 Lars Rylander Avdelningen för arbets- och miljömedicin, Lund E-post: Tel: 046 – Epidemiologi (III)

- Medicinska födelseregistret (1973- ) - Missbildningsregistret - Cancerregistret (1958- ) - Diabetesregister - Frakturregister - Slutenvårdsregister -. - Dödsorsaksregistret Register - I Sverige har varje individ ett unikt PERSONNUMMER - Befolkningsregister - Flergenerationsregister -. - Yrkesregister - Läkemedelsregister -. Sett från ett epidemiologiskt perspektiv är dessa register en fantastisk resurs!!!

Register – var finns dessa? 1) Socialstyrelsen ( Cancerregistret Medicinska Födelseregistret Dödsorsaksregistret. 2) Statistiska Centralbyrån (SCB) ( Befolkningsregistret Flergenerationsregistret Utbildningsregistret. 3) SKL (Sveriges Kommuner och Landsting) ( Ansvarar för våra nationella kvalitetsregister

Biobanker Varje år sätts flera miljoner prov in på Sveriges biobanker. Dessa prover behövs främst för hälso- och sjukvårdens utredningar och behandlingar av patienter, men de har också ett stort värde för forskning och utbildning. Biobankslagen reglerar användningen av dessa sparade prov med individens samtycke och det Nationella Biobanksrådet är ett organ som tillsatts av Sveriges Kommuner och Landsting för att verka för en nationell samordning och enhetliga rutiner kring Biobankslagen och dess praktiska tillämpning. Rådet ska också verka för ett enhetligt IT-stöd av olika biobanksregister så att sparade prover lätt skall kunna återfinnas. Sett från ett epidemiologiskt perspektiv är dessa biobanker en fantastisk resurs!!!

Ny studie Data från register Data/prover från Biobanker Data/prover från gamla studier Nya data: Frågeformulär/ Intervjuer/ Biologiska prover

Exempel 1 Är missbildningsfrekvensen högre hos barn vars fädrar haft cancer? Är det så att det finns en samverkan mellan faderns cancer och assisterad befruktning (IVF/ICSI)?

Skapande av en databas: - Befolkningsregistret → barn födda Flergenerationsregistret → barn, mamma, pappa - Cancerregistret → vilka fädrar har haft cancer - Medicinska födelseregistret/Missbildningsregistret → födelseutfall + information om moder/barn Databas bestående av ca 1.1 miljoner singelbarn varav knappt 4900 hade en fader som haft cancer minst ett år innan konception. Manlig cancer och fertilitet

Svensk-Danskt samarbete: Databas bestående av ca 1.8 miljoner singelbarn varav ca 8800 hade en fader som haft cancer minst ett år innan konception. Hög kvalitet på: - utfall - exponering - potentiella confounders (störfaktorer) Manlig cancer och fertilitet

RESULTAT Män som haft cancer hade en något ökad risk att få ett barn med en missbildning RR 1.17 (95% CI ) Assisterad befruktning (IVF/ICSI) modifierade INTE denna effekt Ståhl O et al. Risk of birth abnormalities in the offspring of men with a history of cancer: A cohort study using Danish and Swedish national registries. JNCI 2011 Mar 2;103E(5): Epub 2011 Feb 8

- the effect on sperm DNA integrity and on birth outcomes in the offspring Den som är mer intresserad av denna studien kan läsa Olof Ståhls avhandling på följande adress:

Exempel 2 Mammans rökning under graviditeten och dotterns risk att drabbas av graviditetsdiabetes (och obesitas)? ?

Datakälla Medicinska födelseregistret - Nationellt register som startade Hög täckning (97-99%) - Rökdata finns sedan 1982; kvinnorna frågades om sin aktuella rökning i samband med första besöket vid MVC (graviditetsvecka 8-12) : i) Icke-rökare ii) 1-9 cigaretter/dag iii) >9 cigaretter/dag

Studiedesign – studiepopulation Inklusionskriterier: - Kvinnor födda 1982 eller senare som själva -fått minst ett barn. - Kompletta data på relevanta variabler -(rökning, BMI, födelsevikt, …) - Totalt var det kvinnor i den -slutgiltiga analysen.

Resultat – i) graviditetsdiabetes Crude OK (95% KI)Justerad OK (95% KI) Icke-rökare (ref) cig/dag1.73 (1.33, 2.26)1.62 (1.24, 2.13) >9 cig/dag1.68 (1.25, 2.27)1.52 (1.12, 2.06) Icke-rökare (ref) cig/dag1.40 (1.32, 1.48)1.36 (1.28, 1.44) >9 cig/dag1.65 (1.54, 1.75)1.58 (1.48, 1.68) ii) obesitas (BMI>30 kg/m2) [Mattsson et al, Diabetologia 2013]

Exempel 3 Finns det ett samband mellan miljögifter (hormonstörande miljögifter) under fosterstadiet och risken bland pojkar att utveckla hypospadi (missbildning där urinröret mynnar på fel ställe) ?

SSMB (Southern Sweden Microbiology Biobank) > serumprover från gravida i södra Sverige sparade från rubella-screening STUDIEPOPULATION Fall-kontrollstudie inom SSMB 1. FALL: Via matchning med Medicinska Födelseregistret, Missbildningsregistret och Slutenvårdsregistret kan vi identifiera de pojkar som utvecklat hypospadi. 2. KONTROLL: Till varje fall valdes en kontroll från MMB, dvs en pojke som inte utvecklat hypospadi. 3. Serum från fall- och kontrollmödrarna plockas ut från MMB. 4. Analys av miljögifter.

OK95% KIOK95% KI PCB-153 (ng/mL) (ref)1.00 >0.25 – (0.57, 1.62) >0.48 – (0.42, 1.35) > (0.30, 1.19) p,p’-DDE (ng/mL) -0.1 (ref) >0.1 – (0.73, 2.44)1.33 (0.73, 2.44) >1.0 – (0.93, 3.08)1.69 (0.97, 2.93) > (0.92, 3.08) HCB (ng/mL) (ref)1.00 > (0.46, 1.38)1.00 >0.19 – (0.59, 1.84) > (0.86, 2.93)1.65 (1.02, 2.69) RESULTAT - Miljögifter och risken att utveckla hypospadi Rignell-Hydbom et al. PLoS One 2012

STROBE – Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology Syftet med STROBE: “Our intention is to explain how to report research well, not how research should be done.” Lars Rylander

STROBE – CONCLUDING REMARKS Lars Rylander “The STROBE Statement may also aid in planning observational studies, and guide peer reviewers and editors in their evaluation of manuscripts”

STROBE – Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology STROBE består av 22 punkter med fokus på tre studiedesigner: - Tvärsnittsstudier - Kohortstudier - Fall-kontrollstudier Lars Rylander

STROBE checklist TITLE and ABSTRACT INTRODUCTION Background/rationale Objectives METHODS Study design Setting Participants Variables Data sources/measurement Bias Study size Quantitative variables Statistical methods RESULTS Participants Descriptive data Outcome data Main results Other analyses DISCUSSION Key results Limitations Interpretation Generalisability OTHER INFORMATION Funding

STROBE – INTRODUCTION 2. Background - Vetenskaplig bakgrund till varför studien görs. - Vilka kunskapsluckor finns? Vilken/vilka av dessa luckor kommer studien att fokusera på? Lars Rylander

STROBE – INTRODUCTION 3. Objectives Ett bra syfte: - specificerar vilken population som studeras - information om vilken/a exponering/ar, utfall, och parametrar som inkluderas Viktigt att förstå vad som är “the investigators intention” - vilka subgruppsanalyser som a priori är tänka att genomföras - gör det lättare att förstå vilka analyser som uppkommit på vägen Lars Rylander

STROBE – METHODS 4. Study design - Exemplet (case-crossover) indikerar att om man avviker från ‘traditionell’ studiedesign – Beskriv/motivera vald studiedesign - Avstå från termerna “prospektiv” och “retrospektiv” Dåligt definierade Dock viktigt: “Describe exactly how and when data collection took place” - Vad var orginalsyftet med studien? Lars Rylander

STROBE – METHODS 5. Setting Ange VAR och NÄR studien ägde rum - T ex kan exponering/behandlingsmetoder ändras över tiden - Ange inte enbart hur lång uppföljningstid utan också under vilken tidsperiod - Ökar möjligheten till generaliserbarhet Lars Rylander

STROBE – METHODS 6a. Participants Ange - Inklusionskriterier - Vilka källor som använts? - Vilka metoder som använts för rekrytera individer? - Speciellt vid fall-kontrollstudier: Hur har kontrollerna valts? Lars Rylander

STROBE – METHODS 7. Variables Noggrann beskrivning av ALLA variabler: - Utfall - Exponering - Potentiella confounders - Potentiella effektmodifierare Alltså även variabler som INTE finns med i de slutliga modellerna! Lars Rylander

STROBE – METHODS 8. Data sources/Measurement Mätfel och felklassificering av exponerings- och utfallsvariabler kan - göra det svårare att hitta samband - leda till “falska” samband Mätfel av potentiella confounders kan - leda till “residual confounding” Alltså, ge detaljerad information om validitet och reliabilitet - helst någon skattning, inte “bara” en referens Lars Rylander

STROBE – METHODS 10. Study size - Vad avgjorde studiestorleken? - Praktiska orsaker? - Powerberäkning? (vilka såklart delvis bygger på gissningar) - Publication bias! - STROBE rekommenderar: - Om powerberäkningar är gjorda innan studien - redovisa dessa - Trötta inte ut läsaren med retrospectiva powerberäkningar Lars Rylander

STROBE – METHODS 11. Quantitative variabler - Om man väljer att kategorisera/gruppera sina kvantitativa variabler, beskriv: - Varför detta gjordes! - Hur det gjordes! (inkluderande antal i olika kategorier, cut-points, medelvärde/median i de olika kategorierna) - Om man väljer att inte kategorisera sina data: - Uppfylldes eventuella modellantagande? - Gjordes några transformationer? - Fundera/diskutera eventuell “residual confounding” Lars Rylander

STROBE – METHODS 12. Statistical Methods - Generellt finns det inte en statistisk metod som är rätt! Oftast finns det ett antal alternativ som kan besvara samma fråga! Viktigt att beskriva vilka metoder som valts. STROBE: “Investigators should pre-determine analyses at least for the primary study objectives in a study protocol” Lars Rylander

STROBE – RESULTS 13. Participants - Ge detaljerad information Idealt är att ange antal deltagare i varje steg av rekryteringen - Vid Fall-kontrollstudier Rekommenderas att dela upp det separat på fall och kontroller Lars Rylander

STROBE – RESULTS 13. Non-participation - Ge detaljerad information Idealt är att ange antal icke-deltagare i varje steg av rekryteringen Om möjligt – detaljerad beskrivning av anledningen till icke-deltagande - Överväg alltid att göra ett flödesschema Underlättar oftast för läsaren! Lars Rylander

STROBE – RESULTS 16. Main results Lars Rylander - Ange resultat för såväl ojusterade som justerade analyser Ange antal individer som är med i respektive analys (pga t ex missing) Ange konfidensintervall Vid modellbyggande: Ange inklusions- och exklusionskriterier - Oftast anges endast relativa mått Om möjligt, komplettera med absoluta mått och ev attributable fractions