Kronisk myelomonocytleukemi Lars Möllgård

En presentation över ämnet: "Kronisk myelomonocytleukemi Lars Möllgård"— Presentationens avskrift:

1 Kronisk myelomonocytleukemi Lars Möllgård

2 WHO 2008 klassificering av MDS/MPN
Kronisk Myelomonocytisk Leukemi (KMML) Atypisk kronisk myeloisk leukemi, BCR/ABL1-negativ (aKML) Juvenil myelomonocytisk leukemi JMML Myelodysplastisk/myeloproliferativ malignitet oklassificerbar (MDS/MPN) Refraktär anemi med ringsideroblaster förknippade med markant trombocytos (RARS-T) (temporärt begrepp)

3 Diagnoskriterier enligt WHO 2008
Klonal stamcellssjukdom med följande kriterier: Monocytos i perifert blod > 1 x 109/L Ingen BCR/ABL1 fusionsgen Ingen rearrangering av PDGFRα eller PDGFRβ (vid eosinofili) <20% blaster i blod och benmärg (myeloblaster, monoblaster och promonocyter) Dysplasi i en eller flera myeloida cellinjer (ej obligat)

4 Diagnoskriterier enligt WHO 2008
Om dysplasier saknas eller är minimala kan diagnosen ändå ställas om: Förekomst av klonal karyotyp eller molekylär förändring Monocytosen kvarstår >3 månader utan annan bakomliggande orsak.

5 Förekomst Incidens 3/100.000/år i en population >60 år
Medianålder vid insjuknande år Fördelning män/kvinnor 2:1 20-30% progredierar till AML

6 Svenska MDS-registret 2009-20012
1228 patienter 209 MDS/MPN varav 166 KMML MDS/MPN-gruppen 27% hade abnorm karyotyp (cytogenetik på 70% av patienterna) 27% transfusionskrävande anemi 2-årsöverlevnad 50% KMML 0,5/ /år 2,5/ /år ≥65 år

7 Symtom Cytopenier Leukocytos Monocytos Hepatomegali Splenomegali
Hb < (36%) TPK <100 (38%) Leukocytos LPK ≥13 (40%) Monocytos Hepatomegali Splenomegali Fatigue Nattliga svettningar Viktnedgång

8 Undergrupper enligt WHO
Undergrupp Andel 5-årsöverlevnad KMML-1 (86%) 34% <5% blaster I perifert blod <10% blaster I benmärgen) KMML-2 (14%) 12% 5-19% blaster i perifert blod 10-19% blaster i benmärgen Swerdlow et al 2008

9 Överlevnad 339 patienter mellan1975-2005 266 KMML 1 73 KMML 2
KMML 2 högre risk för AML Medianöverlevnad KMML 1  20 månader KMML 2  15 månader Germing et al 2007

10 MDS - överlevnad enligt IPSS-R
Greenberg et al 2012

11 MDS - överlevnad enligt IPSS-R
Medianöverlevnad  KMML1 20 månader  KMML2 15 månader 5-årsöverlevnad  KMML1 34%  KMML2 12%     Greenberg et al 2012

12 Undergrupper enligt FAB
Undergrupp Andel KMML-MD (61%) LPK <13 x 109/L KMML-MP (39%) LPK ≥13 x 109/L IPSS inkluderar endast KMML med LPK ≤12 Förekomsten av mutationer skiljer sig i dessa grupper och kan ev påverka framtida klassifikation (Cervera et al 2014).

13 Cytogenetik (n=414) Normal karyotyp 73,4% Trisomi 8 7,2%
Isolerad –Y 4,3% Komplex karyotyp (≥3 kromosomförändringar) 2,9% Förändringar på kromosom 7 1,4% Övriga kromosomförändringar 10,6% Such et al 2011

14 Cytogenetisk riskgruppering (n=414)
IPSS Låg-risk (isolerad del5q, del20q,-Y och normal) 79% Intermediär (Övriga) % Hög-risk (komplex, kromosom 7 förändringar) 5% KMML-specifik riskgruppering Låg-risk (normal och -Y) 78% Intermediär (övriga) % Hög-risk (+8, komplex, kromosom 7 förändringar 12% Such et al 2011

15 Cytogenetisk riskgruppering
(A) KMML-specifik och (B) IPSS risk klassificering Such et al 2011

16 90% har mutationer Itzykson et al 2013

17 Prognostisk modell med ASXL1
Ålder >65 år 2 poäng LPK >15x109/L 3 poäng Anemi 2 poäng Trombocyter <100x109/L 2 poäng Mutation ASXL1 2 poäng Lågrisk poäng Intermediärrisk poäng Högrisk poäng Itzykson et al 2013

18 Prognostisk modell med ASXL1
Itzykson et al 2013

19 Prognostiska modeller
Dusseldorf MDAPS CPSS GFM Mayo Prognostisk faktor Hemoglobin      Trombocyter    Blaster i benmärgen    Blaster i perifert blod   LPK   Monocytos  Cytogenetik  ASXL1 mutation  Ålder  LD  Lymfocyter (>2,5) 

20 Behandling Understödjande behandling Specifik behandling Transfusioner
Erytropoietin Hydroxyurea Infektionsprofylax och behandling Järnkelering Specifik behandling Hypometylerande behandling (azacitidin, decitabin) Induktionsbehandling Allogen stamcellstransplantation

21 Azacitidin och MDS Endast 16 patienter med KMML Fenaux et al 2009

22 Hypometylerande behandling av KMML
Azacitidin godkänt i Europa och USA Decitabin endast godkänt för AML i Europa Fas III studie med azacitidin saknas Flera Fas II studier Respons 25-70% Medianöverlevnad månader

23 Behandling med azacitidin
76 patienter(40 obehandlade) 45% KMML-2 55% med splenomegali och /eller LPK>13x109/L Median antal givna cykler var 6 43% hade en respons enligt IWG 2006 kriterier 13 uppnådde komplett remission(17%). Medianöverlevnad 29 månader Blastökning (>10% i BM) och palpabel mjälte hade prognostisk betydelse Randomiserade studier behövs Adès et al 2013

24 “Treatment of CMML remains a clinical challenge, with no drug demonstrating clear clinical benefit. Even if azacitidine is approved in the treatment of CMML, its role remains disputed.” Adès et al 2013

25 Allogen SCT 73 patienter mellan1992-2009 Medianålder 53 (27-66)
WHO-klassifikation CMML-1 61% CMML-2 39% Tidigare behandling Hypometylerande 6 AML-liknande 26 Hydroxyurea eller VP16 18 Interferon 3 Ingen behandling 20 41 HLA-identiskt syskon, 31 obesläktad, 1 haplo 30 myeloablativ och 43 reducerad konditionering Park et al 2013

26 Resultat allogen SCT Overall survival Cumulative incidence of
non-relapse mortality Event-free survival Cumulative incidence of relapse Park et al 2013

27 Splenomegali och allogen SCT
Overall survival according to presence of palpable splenomegaly at allogeneic stem cell transplantation. Park et al 2013

28 Behandling Poor prognostic factors: Complex karyotype, severe cytopenias, extramedullary Disease and mutations in ASXL1 Itzkson et al 2013