Högrisk MDS Behandling Fortbildningskurs MDS Borås 28-30 September 2015 Lars Nilsson

Behandlingsalternativ Låg risk Blodtransfusioner +/- kelering och infektions- och blödningsbehandling EPO +/- G-CSF och TPO-agonister Immunsuppressiv behandling Lenalidomi Klinisk studie – Experimentell terapi Lågdos kemoterapi Epigenetisk behandling Intensiv kemoterapi Allogen stamcellstransplantation Prognos Hög risk 2

Treatment of patients with int-2/high-risk MDS: goals and options Transfusions Supportive care Goals To reduce morbidity/mortality due to cytopenias To improve QoL Growth factors Treatment of infections Patients with int-2/high-risk MDS HSCT Chemotherapy Intensive Low-dose Active therapy Goals To alter the natural history of MDS To improve survival To improve QoL To alleviate complications Hypomethylating agents Azacitidine (EU and USA) Other agents/combinations Clinical trials QoL = quality of life EU = European Union HSCT = haematopoietic stem cell transplantation Greenberg P, et al. NCCN Guidelines on Myelodysplastic Syndromes V.2.2009 3

Algoritm for högrisk MDS (IPSS) NMDSG Överväg kurativ behandling (allo-SCT) hos biologiskt yngre Överväg Vidaza Överväg kemoterapi/induktionskur hos yngre med lågrisk karyotyp Överväg lågdos kemoterapi Högkvalitativ understödjande behandling Klinisk studie

Högrisk MDS IPSS Int-2 (1,5-2,0) eller Hög (≥2,5) Blaster 11-20% oavsett allt annat  ≥1,5 Blaster 5-10% (0,5) + 2/3 cytopenier (0,5) + karyotyp som inte är ”good” (0,5)  ≥1,5 Blaster <5% (0) + 2/3 cytopenier (0,5) + poor karyotype (1)  1,5 Andra prognostiska faktorer: - fibros - transfusioner (WPSS) - cytogenetik (R-IPSS) - trombocytopeni (R-IPSS) - mutationer (p53, ASXL1, EZH2, etc)

AML-liknande induktionsbehandling CR i 40-60% (MDS and MDS/AML) Kort CR-duration (<12 månader) Ingen bevisad positiv effekt av konsolideringskurer MDS patienter (medianålder >70 years) tolererar intensiv kemoterapi dåligt 8-27% tidig mortalitet Långa sjukhusperioder/cytopenier Tillägg av G-CSF ger inte bättre resultat Ingen specifik AML regim bättre än andra Väldigt få långtidsöverlevare men de finns (yngre med ”good risk cytogenetics”) 6

MDS – kemoterapi MD Anderson, Estey Survival MDS 1990-2000 Given Intensive Chemotherapy Aul et al, 1989 (Cancer) Non-randomized comparison Low-dose Ara-C vs Suppor- tive care 7

Cancer 2007;110:345-52 months 8

The two main components of the epigenetic code DNA methylation Methyl marks added to certain DNA bases repress gene activity. Histone modification A combination of different molecules can attach to the ’tails‘ of proteins called histones. These alter the activity of DNA wrapped around them. 9

Epigenetik (1) Förändrat genuttryck utan förändrade DNA sekvenser – ”silencing of genes” Hypermetylering av promotor-regioner Histon-metylering Histon-deacetylering RNAi

Epigenetik (2) Hyper- (men även hypo-) metylering vanligt vid cancer Högrisk MDS uppvisar hög grad av hypermetylering Viktiga gener hypermetylerade t ex p15, E-cadherin, HIC 5-azacytidin (Vidaza) och decitabin (Dacogen) hypometylerande Möjligen även andra mekanismer än hypometylering (cytotoxicitet, påverkan på RNA-, DNA- resp proteinsyntes) Dålig korrelation mellan klinisk effekt och hypometylering

Methods: DNA methylation microarray and high-density SNP array Aberrant methylation was seen in every symple, on average affecting 91 of 1505 CpG loci in early MDS 179 of 1505 CpG loci in RAEB/AML % Patients with aberrant methylation % Patients with chromosome lesions detected by SNP or metaphase cytogenetics Chromosome Jiang Y, et al. Blood 2009;113: 1315–25 12

Epigenetiska droger DNA-metyltransferas (DNMT) inhibitors - 5-azacytidin (Vidaza) - 5-aza-2-deoxycytidin (Dacogen) Histon deacetylas (HDAC) inhibitors - Vorinostat - Valproat - etc, etc, etc

The false nucleotide 5-Aza 2 Cytidine 5-Azacytidine 14

A C G mC : T G C Cm A C G : T G C Az Methyltransferase Inhibitor (MTI) induced DNA hypomethylation and gene activation A C G mC : T G C Cm A C G : T G C D M T Az DMT DMT Azacitidine or Decitabine are incorporated into DNA in lieu of cytosine residues The false nucleotide irreversibly binds and thereby inactivates DMT (trapping)  formation of newly synthesized DNA with unmethylated cytosine residues  hypomethylation and transcription of previously silenced genes 15

Less methylated DNA with each cell division 16

Chromatin structure

DNA promotor metylering vid cancerogenesis

Verkningsmekanismer Vidaza Dacogen Hydrea Hämmar Ribo-nucleotide reductase Dacogen

20

Overall Survival 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Azacitidine Supportive Care Median 20 months 14 months Remaining Event-Free Probability of + + 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Months p = 0.10 Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGB J Clin Oncol 2002. 18:2414-26. 21

Probability of survival Time from 6-month landmark (months) CALGB 9221: Overall survival (from a 6-month landmark)* 1.0 Azacitidine p=0.03 SC: never crossed over or crossed over after 6 months 0.8 SC: crossed over within 6 months 14 months 0.6 18 months Probability of survival 11 months 0.4 0.2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Time from 6-month landmark (months) * undertaken to eliminate the confounding effect of crossover on survival analysis Silverman LR, et al. J Clin Oncol 2002;20:2429–40 22

Probability of remaining event free Time from randomisation (months) CALGB 9221: Time to AML progression or death 1.0 Probability of remaining event free 0.2 0.4 0.6 0.8 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Time from randomisation (months) p=0.007 21 months 12 months SC Azacitidine Silverman LR, et al. J Clin Oncol 2002;20:2429–40 23

Quality of Life Impact: EORTC Fatigue, Dyspnea & Physical Functioning of Crossover Patients on Supportive Care for 4 months Prior to Crossover (N=30) Physical Function* p = .018 Supportive Care Crossover AZA Time (days) 10 20 30 40 50 60 70 80 107 250 Fatigue ** p = .0031 Dyspnea ** p = .0003 EORTC European Organisation for Research and Treatment of Cancer * Higher Scores = Better Functioning ** Lower Scores = Symptom Improvement Kornblith et al., Impact of Azacytidine on QOL of Patients with MDS Treated in a Randomized Phase III Trial: a CALGB StudyJ Clin Oncol 2002; 20: 2441-52. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology. 24

Multi-center, Randomized, parallel-group trial Patients (n=358): MDS with RAEB, RAEB-t (20-29% BM blasts) or CMML ≥10% BM blasts but WBC <13 IPSS score INT-2 or High ECOG 0-2 Therapy-related MDS excluded Primary end-point: Overall Survival (OS) 25

Azacitidine Survival Study Results Azacitidine (n=179) 75 mg/m2/d x 7d, every 28d 24.4 mo. 50.8 % Patient Randomization (ratio of 1:1) Median survival; p=0.0001 2-year survival; p<0.0001 15 mo. 26.2 % Conventional Care Regimens (n=179) - Best Supportive Care (n=105) - Low-dose AraC (n=49) - Standard Chemotherapy (n=25) 26

OS: Azacitidine vs CCR (ITT Population) 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Log-Rank p=0.0001 HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Proportion Surviving AZA CCR 15 months 24.4 months 5 10 15 20 25 30 35 40 Difference: 9.4 months 27

Hazard Ratio and 95% CI for Overall Survival ITT Subgroups Total - Event / N Cytopenias: 0/1 20 / 53 WHO: RAEB-1 15 / 31 0.125 0.250 0.500 1 2 4 Favours Azacitidine Favours CCR ≥ 65 150 / 258 Female 61 / 107 FAB: RAEB 95 / 207 RAEB-T 80 / 123 RAEB-2 102 / 193 IPSS: INT-2 71 / 146 High 98 / 167 Cytogenetics: Good 80 / 167 Intermediate 38 / 76 Poor 67 / 100 2/3 167 / 290 Karyotype: -7/del (7q) 42 / 57 ≥ 21% to < 31% 58 / 99 AGE: < 65 45 / 100 LDH: ≤ 240 U/I 97 / 208 RAEB & RAEB-T: AGE ≥ 65 138 / 240 > 240 U/I 94 / 145 ITT 195 / 358 ≥ 75 50 / 87 ≥ 11% to < 21% 98 / 192 Male 134 / 251 BM Blasts: ≥ 5% to < 11% 34 / 61 28

Time (months) from Randomization Overall Survival: AZA vs LDAC in the AZA-001 Trial Fenaux, Br JH 2010 Hazard Ratio: 0.36 (95% CI: 0.20, 0.65, P=0.0006) AZA Proportion Surviving LDAC Time (months) from Randomization # at risk AZA 45 37 31 20 12 6 2 0 0 LDAC 49 35 31 22 8 4 1 0 0 29

Overall Survival in Patients ≥75 Years : AZA vs CCR 30

Azacitidine in MDS (≥ 80 years) < 80 yrs ≥ 80 yrs ORR 45% 34% Median OS 15 mo. 12.1 mo. Dose reduction (5d/4w or <75 mg/m2/d) 33% 49% There was no clear evidence of increased toxicity in patients over 80, except for a slight increase in risk of bleeding Caveat: Selected population of relatively fit old persons Itzykson R, et al. Poster presentation at ASH 2009. Abstract 1773 31

Overall Survival in Patients with WHO AML (20-30% Blasts) from AZA-001 Trial JCO, 2009 32

AZA-001 study Survival better for AZA - compared to LDAC (intensive chemotherapy to few) - compared to CCR for older (>75 år) - compared to CCR for 20-30% i.e. AML Time to AML and/or death better for AZA compared to CCR Transfusion independance more common for AZA than CCR Infections demanding iv antibiotics fewer for AZA than CCR

Cumulative probability AZA-001 trial: Number of cycles of azacitidine ... ... to first response (CR, PR or HI) ... to best response (after first response) Time (cycles) 48% of patients improved response to a higher IWG category with continued treatment with azacitidine Median: 4 cycles 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 3 6 9 12 15 18 21 24 Cumulative probability 50%, ≥ 2 cycles 87%, 6 cycles Range: 1–22 cycles  Prolonged treatment with 5-AZA is advantageous Silverman LR, et al. Oral presentation at ASH 2008, San Francisco, CA, USA 34 34 34

Time from randomisation (months) AZA-001: Overall survival by best response Time from randomisation (months) Patients surviving (%) 5 10 15 20 25 30 35 40 60 80 100 HI PR CR CCR 71.7% 78.4% 26.2% 2-year survival rates Adapted from List AF, et al. Oral presentation at ASCO 2008, Chicago, IL, USA 35

Konklusioner AZA-001 Första behandlingsstudie som visar överlevnadsvinst för högrisk MDS patienter - i alla åldrar - samtliga MDS subgrupper ledde fram till registreringen av Vidaza OS bättre trots låg andel CR/PR för aza (paradigmskifte) OS bättre även vid enbart HI Viktigt att fortsätta behandlingen tillräckligt länge (trots avsaknad av CR samt förekomst av cytopenier) för att kunna utvärdera behandlingen

Vilka kan behandlas? Symtomatiska patienter med MDS IPSS Int-2 och high KMML med 10-29% benmärgsblaster MDS-AML med 20-30% benmärgsblaster Utgör godkända indikationer

Vidare råd och rön 1. MDS patienter som inte omedelbart är allo-kandidater 2. Symtomatiska patienter 3. Oavsett ålder – samma effekt utan direkt ökad toxicitet 4. Njursvikt ingen kontraindikation men sannolikt högre risk för toxicitet – följes noggrant 5. Kontraindicerat vid avancerade levertumörers eller livercirrhos men lättare leverpåverkan ingen kontraindikation – följ noggrant 6. Potentiellt teratogent 7. Sannolikt få interaktioner

Dosering Rekommenderad dos-regim - 75 mg/m2 sc x 7 var 28e dag Alternativa dos-regimer - inga data för högrisk MDS - data från Lyons et al, JCO 2009 (63% låg risk MDS) - 75 mg/m2 5+0+2 days - 75 mg/m2 5+0+0 days No significant difference in TI - 50 mg/m2 5+0+5 days Cytogenetik, benmärg resp OS studerades inte - 100 mg/m2 sc x 5 var 28e dag (används ofta i Norden) - 75 mg/m2 x 5 every 14th day (diskuterats i Frankrike)

Most AEs occurred during the first 2 cycles, and tended to decrease in frequency with subsequent cycles Santini et al. Eur J Haematol 2010 40

Biverkningar Myelosuppression speciellt cykel 1-2 - nadir vecka 3 efter behandlingstart - G-CSF som sekundär profylax (inga data) - antibiotikaprofylax kan övervägas (inga data) - enbart 14% i AZA-001 krävde dos-justeringar - ökat intervall > minskad dos - få fatala fall i CALGB 9221 (n=1) och AZA-001 (n=4) - ingen ökning av sjukhuskrävande infektioner - blödningar inte vanliga Undvik dosreduktioner eller dosuppskjutningar initialt förutsatt att allvarlig infektion eller blödning inte föreligger!

Icke-hematologiska biverkningar Lokala reaktioner - variera lokalen - noggrann injektionsteknik - loKal NSAID - intravenös behandling möjlig vid svåra reaktioner Nausea, kräkningar, diarré, förstoppning Oftast Grade 1-2 in severity Leder inte till dosändringar 5-HT3 blockare/metockopramid, loperamide, laxantia) 42

Respons? - Långsamt verkande drog! - 90% svarar inom sex kurer (10% svarar senare) - Avsluta inte behandlingen i förtid förutsatt att inte oacceptabel toxicitet uppstår eller om det föreligger uppenbar progress - Vid oklarheter  BM-prov - hypocellulär  förläng dos-intervallen - hypercellulär  fortsätt med 4 veckors intervall

Behandlingsduration BM prov rekommenderas efter sex kurer - progress  avsluta behandlingen - stabil sjukdom individualisera - respons (CR/PR/HI)  fortsätt tills progress eller toxicitet (OS vinst även för HI)  längre intervall (6-8 veckor) kan övervägas men inga data

Prediktiva faktorer för AZA respons Positiva Trombocyt fördubbling efter första kuren Minskning av leukemiska stam celler under beh TET2 mutationer EZH2 mutationer Minskad metylering av promotor regionen för PI-PLC beta Negativa Grad 3 fibros Cirkulerande blaster BM blaster >15% TD Tidigare behandling p53 mutationer Avvikande/komplex karyotyp BCL2L10 expression Santini V et al, Leukemia Research

AZA svikt AZA behandling inte kurativ, begränsad respons-duration (ofta < 2 år) – sekundär behandlingssvikt 40% icke-responders – primär behandlingssvikt Extremelt dålig överlevnad: median 5,6 månader - allo SCT (19,5 mån OS) - BSC (4 mån OS) - intensiv kemoterapi (8,9 mån OS) - experimentell behandling/studier (13,2 mån OS) (rigosertib, clofarabine, lenalidomide, sapacitabine, decitabine, erlotinib, SGI-110, vorinostat, panobinostat) Prebet T et al, JCO 2011 Jabbour, Cancer, 2010 Santini V et al, Leukemia Research

Potentiella (icke-godkända) AZA-indikationer Pre allo transplantation (”bridging”) Post allo transplantation (minska relapsrisk) Låg risk MDS (AZA-MDS-001 pågår) för TD och trombocytopeni Underhåll efter CR (Nordiska MDS-studien coh SWEAML) MDS-AML med blaster >30% De novo AML hos äldre (>65 år) (Dombret et al, Blood, 2015) Sekundär MDS eller MDS-AML (post MPN) (Thepot et al, Blood, 2010) – 50% responser, 9 mån duration, OS 11 mån. ET>PV, MDS>AML

Pre - SCT- behandling Inga prospektiva randomiserade studier Sjukdoms status (blaster, cytogenetik) avgör relaps risken Induktionskemoterapi potentiellt toxiskt och i värsta fall omöjliggör transplantation 5-azacytidin kan vara ett alternativ 5-azacytidine Induction chemotherapy Äldre Younger Ko-morbiditet Ingen ko-morbiditet Komplex/avvikande karyotyp Normal karyotyp Cytopenier Perifera blaster Låg proliferativ Hög proliferativ Donatorsökning pågår Donator tillgänglig

Terapirelaterade myeloida neoplasmer t-MDS, t-AML och t-MDS-AML Sen komplikation till kemoterapi, strålning eller immunsuppressiv behandling – mediantid 4-5 år efter Utgör 10-20% av all MDS/AML/MDS-AML Medianöverlevnad 6-8 månader Högre andel avvikande karyotyp respektive ”poor” karyotyp 2 huvudtyper: - 70% alkylerar-orsakad, oftast cirka 5 år efter, kromosom 5/7 samt 17 (p53), MDS  AML. Dålig prognos. - 30% topoisomeras II hämmar-orsakad, oftast 1-3 år efter, 11q23 (MLL) avvikelser men även t(15;17), t(8;21). Bättre prognos.

Terapirealterade myeloida neoplasmer Terapi Generellt sämre behandlingssvar beroende på fler med ”poor” karyotyp, organskador efter tidigare behandlingar, sämre stamcellsreserv etc Allo-SCT enda kurativa behandlingen men högre toxicitet och utfall Azacytidin tänkbar mindre toxisk behandling som även kan vara bro till allo-SCT Azacytidin-respons för t-MDS 42% dvs jämförbart med de novo MDS, lite sämre för t-AML Prediktiva faktorer samma som för de novo dvs blastfrekvens, karyotyp samt då azacytidin ges som första linjens behandling

Framtiden Oralt Azacytidin (AZA-MDS-003-study) Alternativa dos-regimer för Azacitidine Azacytidine versus decitabine HDAC inhibitorer i kombination med Azacitidine/Decitabine Azacytidine + Lenalidomide (NMDSG10B) Rigosertib – protein kinase inhibitor SGI-110 (långverkande decitabin) TPO-agonister +/- AZA/DAC: Nplate (romiplostin) Revolade (eltrombopag) 51

Kvinna född 1945 Utbildad sjukgymnast, tillbringat stora delar av sin tid i Asien där maken arbetat, lättare depressioner. Maken nu Alzheimer. Trött sedan början av året Hb 76, vita 2,4 varav ANC 0,9 samt omogen diff med enstaka blaster, trombocyter 25, LD 11, övriga prover väs ua Transfusionsberoende av röda samt trombocyter men ganska välmående Benmärg hypercellulär med trilinjär dysplasi samt 8% blaster dvs RAEB-1 Karyotyp komplex/monosomal: 46,XX,-4,+mar[2]/46-47,idem,-5,+8,-18,+1-2mar[10]/46,XX[12] FISH 51% 5q-

Kvinna född 1945 IPSS (2,0) INT-2 dvs high risk WPSS (5) Very high R-IPSS (9,5) Very High Screenas för NMDSG10B-studien dvs Vidaza +/- lenalidomid Benmärgsbiopsi visar viss fibros (svåraspirerad), p53+ samt 61% CD61+ megakaryoblaster dvs AML M7 Efter diskussion i studieledning samt lokalt i Lund, blir pat inkluderad i studien baserat på utstrykspreparaten samt då intensiv kemoterapi sannolikt skulle vara av begränsat värde

Kvinna född 1945 Randomiserad till Vidaza + lenalidomid, tolererar beh väl, känner sig piggare redan efter en kur, transfusionsbehovet av röda minskar drastiskt, trombocyter normaliseras men fortsatt neutropen Utvärdering efter 3 kurer visar fibros grad II, p53+ men ingen formell myeloblastökning (CD61-färgning inte färdig), dysplasi Ny karyotyp visar klonal evolution 46-49,XX,-4,-5,-6,add(7)(p21),-8,-9,-10.?add(12)(q13),-18,-19,- 20,-21,+4mar[cp12]/46,XX[13] Fortsätter i studien med ökad lenalidomiddos och sökning efter obesläkatd donator pågår, mår väl