Nebulisatorer Nebulisatorer och lösningar för inhalation har använts sedan början av 1800-talet för behandling av luftvägssjukdomar (Grossman J. The evolution of inhaler technology. J Asthma 1994; 31:55-64). Nebulisatorer bildar aerosol av lösningar av läkemedel, dvs små droppar i form av en dimma, som inandas. En del suspensioner av läkemedel kan också nebuliseras. Storleken på aerosolpartiklarna avgör var de kommer att deponeras i lungan. Ju längre ut i lungan en partikel färdas desto fler krökar måste den komma runt. Stora partiklar är trögare än små och fastnar (impakteras) oftare i svängarna. Partiklar större än 5 m har stor chans att deponeras i svalget, medan partiklar som är 2-5 m stora har större chans att deponeras i den sk trachebronchiala regionen, medan partiklar 0.5–2 m deponeras i alveoli. Partiklar som är under 0.5 m andas man ut igen.

Fördelar med nebulisatorbehandling Stora mängder läkemedel till luftvägarna Perifer deposition Passiv medverkan räcker (barn, gamla, akut) Många olika läkemedel kan nebuliseras Nebulisatorer är mycket populära trots att de fortfarande ofta tillverkas efter gamla principer. En viktig orsak är att stora mängder läkemedel kan ges på ganska kort tid. En del nebulisatorer producerar en tät aerosol av fina partiklar som medger en snabb och effektiv deposition perifert i luftvägarna och även ut i alveolerna. Eftersom inandning och dosavgivning inte behöver samordnas är nebulisatorer idealiska för behandling av små barn, äldre och svårt sjuka patienter. Många läkemedel som inte finns tillgängliga som dosaerosol eller i pulverinhalator kan ofta nebuliseras framgångsrikt, tex slemlösande läkemedel eller antibiotika. Lösningar av läkemedel är att föredra men en del läkemedel i suspension, tex budesonid (Pulmicort®), kan också nebuliseras. Nebulisering prövas på många ställen idag för att tillföra olika läkemedel systemiskt, tex morfin, insulin, andra peptidhormoner samt koagulationsfaktorer.

Bristande medverkan vid inhalationsbehandling! Alla patienter vill ej medverka till inhalationsbehandling. Med nebulisatorbehandling torde dock chansen finnas att få i även kinkiga spädbarn åtminstone någon medicin.

Två typer av nebulisator Ultraljudsnebulisator Jetnebulisator Ultraljudsnebulisator Två typer av nebulisatorer används kliniskt. Jetnebulisatorer, som drivs med tryckluft, används i Sverige oftare än ultraljuds-nebulisatorer.

Principskiss över jetnebulisator Sekundär- aerosol ”Baffle” (impaktionsyta) Kanal för vätskan Återcirkulation av stora droppar Läkemedelslösningen deponeras i reservoaren som ska ha minimal residualvolym (“dödvolym”). Därför är reservoaren ofta koniskt utformad. Vätskan (ljusblå på bilden) sugs upp i munstycket av det undertryck som bildas där av “jet-en” samt genom kapillärkraften. En stor mängd primäraerosol bildas (MAD, “mass aerosol diameter” 15-500 m). Denna återcirkulerar till största delen (ca 99%) , bl a efter att ha fastnat på den s.k. “baffeln” (impaktionsyta för stora partiklar) och nebulisatorns väggar. Sekundäraerosolen innehåller en hög andel respirabla partiklar. Luftflödet genom nebulisatorn kan åstadkomma en ansenlig avdunstning från lösningen med koncentrering av läkemedlet och nedkylning av lösningen som följd. Nebulisatorn drivs av komprimerad gas: luft eller O2 (grönt på bilden). Drivtrycket har stor betydelse för nebulisatorns egenskaper. Läkemedel i lösning eller suspension Residualvolym Tryckluftstillförsel

Principskiss över ultraljudsnebulisator Hjärtat i en ultraljudsnebulisator är en piezoelektrisk kristall, som krymper och sväller med hög frekvens ( 1 MHz) i takt med en pålagd oscillerande elekterisk spänning. Vibrationerna överförs till vätskan och en aerosol bildas. Med hjälp av en “baffle” (impaktionsyta) kan stora droppar skiljas av. En fläkt eller patientens inandningsflöde avtransporterar aerosolen. Lösningen i ultraljudsnebulisatorn värms upp av oscillatorn. Ultraljudsnebulisatorer kan snabbt avge en stor mängd koncentrerad aerosol, men aerosolen från ultraljudsnebulisatorer har traditionellt vanligen haft en hög andel stora icke-respirabla partiklar. Nya ultraljudsnebulisatorer tycks dock vara bättre i detta avseende.

Viktiga mått på en jetnebulisators effektivitet Output av läkemedel Hur snabbt lösningen nebuliseras (ml/min) Partikelstorlek Andel respirabla partiklar (<5 m) Luftflöde Totalt luftflöde genom nebulisatorn (l/min) Aerosoltäthet Output/luftflöde Tillgänglig output Andel av output som levereras under inandningen Residualvolym Restmängd vätska i nebulisatorn efter slutförd nebulisering En nebulisators effektivitet kan bedömas på olika sätt. En effektiv nebulisator ska på kort tid till lungan deponera en stor andel av nominell dos, dvs mängden läkemedel som lagts i nebulisatorns reservoar. För att detta ska vara möjligt måste nebulisatorn ha en hög “output” av respirabla partiklar, dvs hög andel av partiklar med en diameter under 5 m. För att få en hög effektivitet krävs också att luftflödet inte är onödigt högt (> 6 l/min), då detta medför utspädning av aerosolen och förlust till omgivningen. Om nebulisering sker under utandningsfasen kan en stor del av aerosolen gå förlorad, då inandningsfasen bara utgör  1/3 av hela andningscykeln. Moderna nebulisatorer kan med ventilanordningar (Pari), reservoar för aerosolen (Maxin) eller genom andningsstyrd nebulisering (exv Halolite® från Medicaid) helt eller delvis undgå det problemet. Den mängd inhalationsvätska som är kvar i apparaten efter nebulisering (residualvolymen) går förlorad. Residualvolymen varierar från 0.5 till hela 2 ml mellan olika apparater. Ju mindre mängd läkemedel som stoppas i apparaten desto större relativ betydelse får residualvolymen.

Vad påverkar output och partikelstorlek? Output Drivtrycket Nebuliseringsmunstycke och baffle Partikelstorlek Drivtrycket Luftflödet Hur snabbt en vätska blir nebuliserad beror av utformningen av jet-munstycket och av bafflen (speciell impaktionsyta för stora vätskepartiklar) samt av volymen och väggarnas yta hos nebulisatorn. Drivtrycket och därmed luftflödet genom nebulisatorn har dock en avgörande betydelse. Ju högre drivtryck desto högre output och luftflöde. Partikelstorleken beror också av utformningen av munstycke och baffle samt volymen och väggarna i nebulisatorn, men högre drivtryck ger alltid finare aerosol. Luftflödet genom nebulisatorn (det s k ventflödet) torkar vidare aerosolen så att partiklarna blir finare.

Utvärdering av nebulisatorer Output ska mätas genom deposition i filter Partikelstorlek ska mätas med laserdiffraktion (tex Malvern 2600c eller Malvern MasterSizer) British Standard BS 7711: Part 3. Respiratory therapy equipment Part 3. Specification for gas-powered nebulizers for the delivery of drugs Fabrikanter använder inte sällan den för deras nebulisator mest fördelaktiga metoden när de redovisar dess egenskaper i sina produktblad. Regler har dock tagits fram för hur nebulisatorer ska bedömas. Exempel är British Standard, BS 7711: Part 3. 1994. En generell europeisk standard är på väg. Enligt brittisk standard ska output mätas som mängd substans deponerad i ett filter och inte som vätskeförlusten ur nebulisatorn. Den respirabla fraktionen ska mätas med sk laserdiffraktion. Det är vikigt att komma ihåg att många mätmetoder är känsliga och för korrekt jämförelse bör olika nebulisatorer jämföras i samma laboratorium med samma metoder vid samma tillfälle!

Stapleton KW et al Drug Delivery to the Lungs VIII, 1997 Beräknat depositionsmönster av aerosol från nebulisatorer av olika fabrikat Den här bilden kan tyckas vara helt oöverskådlig! Den vill bara illustrera hur fantastisk stor skillnaden är i effektivitet mellan nebulisatorer av olika märken. Den stora variationen i egenskaper (MMAD, output, luftflöde mm) mellan olika nebulisatorer medför stora skillnader i effektivitet, här mätt som beräknad deposition i och utanför lungorna som andel av den nominella dosen, dvs av den mängd som nebulisatorn fylldes med. OBS! Beräknade värden redovisas utifrån en modell av hur inandningen sker. Man ska komma ihåg att bilden illustrerar skillnader mellan apparater under relativt gynnsamma betingelser, dvs med ett standardiserat andningsmönster. I verkligen andas många patienter långt ifrån optimalt (se senare bild) och lungdepositionen kan bli väsentligen mycket sämre än vad som anges här! Stapleton KW et al Drug Delivery to the Lungs VIII, 1997

Schematisk skiss över inandningstid och total längd hos andningscykeln Detta är en schematisk skiss över inandningstid och utandningstid som tillsammans ger totala längden på andningscykeln. Skissens prickade och streckade rektanglar visar att här pågår kontinuerlig nebulisering. Luftflödet från nebulisatorn är 6 l/min. Bara den aerosol som är tillgänglig under inandningsfasen kommer att inhaleras (prickad rektangel). Den inhalerade mängden bestäms av läkemedelsoutput från nebulisatorn och inandningstid. Förlust sker av all den mängd som nebuliseras under exspirationen (streckad rektangel). Output från nebulisatorn kan beräknas som luftflödet (ml/s) från nebulisatorn x läkemedelskoncentrationen (g /ml). Nikander K Eur Respir Review 1997; 51: 385-7

Nikander K Eur Respir Review 1997; 51: 385-7 Andningsmönstret hos ett 12 år gammalt barn med en genomsnittlig tidalvolym av 510 mL och Ti/Ttot = 0.49. Hos den här 12-åringen ses ett ganska regelbundet andningsmönster och inandningstiden utgör ungefär halva andningscykeln. Om nebulisering sker kontinuerligt skulle en tämligen stor andel av aerosolen komma att inhaleras. Nikander K Eur Respir Review 1997; 51: 385-7

Nikander K Eur Respir Review 1997; 51: 385-7 Andningsmönstret hos ett 2 år gammalt barn med en genomsnittlig tidalvolym av 120 mL och Ti/Ttot = 0.28. Hos den här två-åringen ses ett ganska regelbundet andnings-mönster och inandningstiden utgör ungefär en fjärdedel av andningscykeln. Om nebulisering sker kontinuerligt skulle långt över hälften av aerosolen gå förlorad. Nikander K Eur Respir Review 1997; 51: 385-7

Halolite - en ny typ av nebulisator som medger kontroll på läkemedelsdosen Detta är en schematisk skiss av jet-nebulisatorn Halolite, som känner av patientens andningsmönster och ger aerosol bara under inandningsfasen. En liten flödessensor mäter kontinuerligt inandningsflödet. Genom ett flytande medelvärde över de tre senaste andetagen kan den ”gissa sig till ” hur patienten kommer att inandas i nästa andetag. Med Halolite kan inhalerad mängd läkemedel uppskattas med rimlig noggrannhet. Allmänna krav på funktioner som medger doskontroll vid nebulisering kan i framtiden förväntas bli ställda från myndigheter som godkänner sådan utrustning.

Nebulisering bara under inandningsfas (Halolite®) Schematisk skiss på inandning av aerosol från en nebulisator med flöde på 6 l/min (Halolite). Nebuliseringen pulsas till inandnings-fasen med denna nya typ av nebulisator, som känner av och ”lär sig” patientens andningsmönster. Läkemedelsoutput indikeras av det prickade området. Inhalerad läkemedelsmängd bestäms av ackumulerad inspiratorisk pulstid. Nästan ingen förlust av läkemedel sker under utandnings-fasen. Nikander K Eur Respir Review 1997; 51: 385-7

Nebulisatorns ålder och partikelstorlek (MMAD) hos avgiven aerosol 10 8 MMAD (mm) 6 4 2 Att en nebulisator förslits framgår av denna figur. Med tilltagande ålder ökar MMAD, dvs andelen respirabla partiklar minskar. I grafen ses resultaten från 11 Pari-boy nebulisatorer där MMAD i aerosolen har bestäms vid olika tider efter leverans av apparaten till patienten. Även trycket som kompressorn kunde generera mättes med en manometer. I 50% var kompressortrycket lägre än specificerat. Hos 6 nebulisatorer var MMAD lägre än 5 mm. Det är allstå viktigt att nebulisatorsystem underkastas service och kvalitets-kontroll en gång årligen, varvid luftfiltret ska bytas. ”Engångs” (disposable) nebulisatorenheter ska ej användas längre tider eftersom effekten på MMAD av upprepat bruk är okänd. 10 20 30 40 50 60 70 80 Tid från införskaffandet (månader) Struycken VHJ et al NTvG 1996; 140: 654-658

Nackdelar med nebulisatorbehandling Ofta lång inhalationstid Relativt dålig doskontroll Stora apparatskillnader Krav på skötsel och service Hanterbarheten Relativt dyr behandling Nebulisering kan ofta vara enda alternativet om läkemedlet inte finns tillgängligt som pulverinhalator eller som spray. Nebulisatorer är ofta bästa lösningen vid behandling av spädbarn och gamla som inte klarar att koordinera inandning och dosavgivning eller som har låga inandningsflöden. Nebulisering innebär ej sällan stora försluster av läkemedel i nebulisatorn och till omgivningen och blir därmed en ineffektiv och dyr behandlingsform. Det är viktigt att ta del av och rätt tolka produktinformationen inför inköp av nebulisatorer, då de har mycket skiftande egenskaper. Oberoende bedömningar av apparaterna bör läsas. Doskontrollen är sämre med nebulisatorer än med andra inhalatorer. Pågående utvecklingsarbeten väntas övervinna flera av bristerna hos nebulisatorerna.

Förlust av läkemedel till omgivningen! Om mask eller munstycke inte sluter tätt eller om luftflödet från nebulisatorn pågår under hela andningscykeln kan mycket aerosol gå förlorad till omgivningen. Det kan vara olämpligt elller till och med skadligt att personal eller vårdnadshavare exponeras för det nebuliserade läkemedlet. Vidare är det kostsamt att läkemedlet går förlorat.

Fördelar med nebulisatorbehandling Stora mängder läkemedel kan ges till luftvägarna Stor perifer deposition kan åstadkommas Passiv medverkan räcker (barn, gamla, akut) Många olika läkemedel kan nebuliseras Viktiga fördelar med nebulisatorbehandling är att stora mängder läkemedel kan ges till luftvägarna. Flera nebulisatorer medger att stora mängder läkemedel kan ges till perifera luftvägar, vilket är viktigt inte minst vid akuta astma. Passiv medverkan räcker vanligen och nebulisatorterapi kan vara det enda alternativet för små barn, mycket gamla och i akuta situationer. Många olika läkemedel kan nebuliseras, varav en del kanske inte finns tillgängliga som spray, tex mikronefrin och acetylcystein. I framtiden kan andra läkemedel komma att ges systemiskt via inhalation, t ex insulin, andra peptidhormoner och smärtstillande läkemedel.

Mycket läkemedel kan ges till perifera luftvägar med ringa patientmedverkan! Behandling med nebulisator är en väl etablerad tradition och en trygghet för patienter och personal. Stora mängder läkemedel kan ges även till perifera luftvägar, vilket kan vara vikigt vid akuta svåra astmabesvär, vilket illustreras på den här bilden. Kraven på medverkan från patienten sida är ringa.