Modern läkemedelsforskning Intern konkurrens In vitro screening Clas Sonesson Carlsson Research Läkemedelskemiska Avd.. Intern konkurrens In vitro screening In vivo screening Extern konkurrens Toxikologi, Farmakokinetik Management Klinisk Fas I-IV Allmän opinion, politik

Vad är läkemedelskemi? Läkemedelskemi Medicinal Chemistry Biomedicinal Chemistry ) ( Medicinsk kemi Farmakologi Molekulär och cellulär farmakologi Systemisk farmakologi Klinisk farmakologi Vad är läkemedelskemi? Kristallografi, Spektroskopi Biokemi Organisk kemi Molekylärbiologi Immunologi Farmakokinetik Toxikilogi Fysikalisk kemi Oorganisk kemi Analytisk kemi Matematik,Statistik Datorvetenskap

Kemisk, farmakologisk och toxikologisk karaktärisering Fas 4 GODKÄNNANDE 12-20 år Kliniska prövningar Fas IV Kliniska prövningar Fas I-III Klinik Preklinik Kemisk, farmakologisk och toxikologisk karaktärisering Fas 4 Identifiering av kandidatsubstans Fas 3 Identifiering av kemiska ledtrådar Fas 2 Arbetshypotes Måldefinition Fas 1

Preklinisk Fas 1 Arbetshypotes Måldefinition Litteraturstudier Screeningmodeller? Lagerkemikalier? “Cost-Benefit”? Medicinska behov Vetenskapliga möjligheter Klassiska sjukdomar Nya teorier och upptäckter “Nya” sjukdomar Nya tekniker “Nygamla” sjukdomar Nya konkurrent- läkemedel Biverkningar

ex. neurotransmittorer Preklinisk Fas 2 Kemiska modifieringar Naturprodukter ex. antibiotika efedrin etc. Identifiering av kemiska ledtrådar Endogena substanser ex. neurotransmittorer hormoner etc. Kända läkemedel eller farmakologiska verktyg Slumpen Analys av molekylära igenkännings- ställen (receptorer etc.) “High throughput screening” “Combinatorial Chemistry”

Naturprodukter Kemiska ledtrådar Pilbarksextrakt Salicin Effektivitet mot reumatisk feber visad 1874 Salicylsyra Metabolit av salicin Febernedsättande Acetylsalicylsyra Mögelsvamp Penicillin Ampicillin Opiumvallmo Papaverin Spasmolytisk verkan Verapamil Kalciumflödeshämmare Antiangina

Endogena substanser Kemiska ledtrådar Adrenalin ­1900 Isoprenalin 1930-talet Propranolol 1960 talet Serotonin Sumatriptan Antimigrän Estradiol Hexoestrol Lika potent som Estradiol Tamoxifen Antiöstrogen Bröstcancerterapi

Kända läkemedel Kemiska ledtrådar Iproniacid. Antituberkulosmedel som gav höjt stämningsläge hos patienter Phenelzine MAO-hämmare Clozapine Antipsykotikum Olanzapine Konkurrerande antipsykotikum

Analys av molekylära igenkänningsställen Kemiska ledtrådar Analys av molekylära igenkänningsställen “Receptor mapping” Nyckel-Nyckelhålsprincipen (receptorproteiner, enzymer) Sökande efter minsta gemensamma nämnare hos substanser som binder och strukturellt närliggande substanser som inte binder. Övertänkta modifieringar av “nycklarna/substanserna” ger en schematisk bild av bindningsstället. Bestämning av aminosyrasekvens hos målproteinet, följt av molekylmekaniska beräkningar. (receptorproteiner, enzymer) Ger en något osäker bild av tertiärstrukturen och således flera möjliga bilder av bindningsstället. Isolering av målproteinet och strukturbestämning genom röntgendiffraktion. (Hittills nästan enbart enzymer) Ger en förhållandevis säker bild av tertiärstrukturen och således en “säker” bild av bindningsstället.

Slumpen Penicilliner Lokalanestetika Modifieringar Kemiska ledtrådar Fleming upptäcker 1928 mögelsvamp- stam som producerar ett antibakteriellt medel. Penicillin isoleras 1938 av Florey och Chain Penicillins struktur avslöjas av Hodgkins 1945 Modifieringar Lokalanestetika Renframställning av kokain från kokablad (Niemann 1860) Tungspetstest Kokain strukturbestäms (Willstätter 1895) Isogramine (Erdtman 1935) Tungspetstest Prokain (Einhorn 1908) Lidokain (Löfgren 1946)

Kombinatorisk kemi och “High throughput screening” Klassisk syntes A B C Kombinatorisk syntes + A1 B1 C1 A2 B2 C2 Kombinatoriskt bibliotek A1 A2 B1 B2 C1 C2 High throughput screening Kemiska ledtrådar Kemisk ledtråd

Hänsynstaganden vid optimering kemisk ledtråd Önskad verkan Bieffekter Upptag Farmakokinetik Farmakodynamik Metabolism Toxikologi Patent

kandidatsubstans (CD) Kemisk ledtråd Kemiska modifieringar Identifiering av kandidatsubstans (CD) Utvärdering av Struktur/ aktivitets- samband Utökad farmakologisk karaktärisering, Preliminär toxikologi Initiala aktivitets- tester,screening, patentarbete Preklinisk Fas 3 och 4 Klinik Preklinik 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 pK i (Calculated) (Observed) Förberedelse inför kliniska studier IND (Investigational New Drug)

Kemiska modifieringar Karaktärisering av kemisk ledtråd, identifiering av essentiella funktionella grupper N H NH 2 HO Vätebindande egenskaper Lipofilicitet Flexibilitet Storlek Form Jonbindande och syra-bas egenskaper, hydrofilicitet

Kemiska modifieringar Hypotetiskt fall, bindning till subtyp x av serotonin receptorerna Flexibilitet, konformationer Rigidifiering Förändrad lipofilicitet volym och form Förändrade syra-bas egenskaper Finjustering av substituenter

Initiala aktivitetstester In vitro Receptorbindningsstudier (neuro- receptorer, hormonreceptorer) Enzymaktivitetstester In Vivo Biokemiska mätningar Probeteknik (kroppstemp, mikrodialys etc.) EEG, EKG Utökade tester In vitro Mer sofistikerade bindningsstudier (effektorsvar etc.) In Vivo Beteendemodeller Toxikologi Farmakokinetik

Utvärdering av struktur-aktivitetssamband Preparation av en homolog serie av föreningar med stort spann av den sökta aktiviteten Beräkning eller mätning av fysikokemiska variabler Mätning av biologiskt svar Y Y’ X-variabler Statistisk utvärdering Prediktiv Modell 7 8 9 10 1 2 3 4 5 6 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 pK i (Calculated) (Observed) Prediktion Framställning av predikterad struktur

Urvalskriterier för CD (Candidate drug) Biologisk aktivitet Tillräckligt potent? För potent? Bieffekter? Farmakokinetik Oralt tillgänglig? Metaboliter? Toxikologi Akut toxicitet Terapeutisk bredd? Mutagenicitet? Framställningsmetoder Är strukturen möjlig att framställa industriellt? Patentskydd Är substansklassen patentskyddad? Är användandet av substansen för just denna indikation patentskyddad? Hur länge finns patentskyddet?

Åtgärder efter val av CD, Förberedelse inför kliniska prövningar Storskalig syntes Kemisk karaktärisering Renhetskontroll Stabilitetstester (värme, ljus, kemisk) Formulering Beredningar tablettering Säkerhetsutvärdering Toxikologitester på fler djurslag Kroniska försök Mutagenicitet Nogrann metabolismutvärdering Farmakologiska och toxikologiska tester av metaboliter Utvidgad farmakologi Farmakologiska försök på fler djurslag. Kroniska försök IND (Investigational New Drug) KLINIK