Kan man förebygga Alzheimers sjukdom genom att påverka livsstilsfaktorer? Miia Kivipelto, MD, PhD Associate professor Aging Research Center Karolinska Institutet and Karolinska University Hospital, Stockholm

Backgrund - Alzheimers sjukdom versus (?) vaskulär demens Riskfaktorer Skyddande faktorer Interaktioner mellan gener och livsstil Resultat från CAIDE studien

Brief historical overview Cerebral arteriosclerosis – the major cause of dementia The beginning Late 1960´s AD-type pathology - very common in elderly patients with dementia Attempts to make a sharp distinction between degenerative and vascular diseases The relationship between AD and VaD appears to be complex: a considerable overlap in risk factors, clinical features and neuropathology of AD and VaD Nowadays

Rethinking the classification of degenerative and vascular cases ‘Pure AD’ AD with severe cerebral amyloid angiopathy Mild AD with vascular involvement AD with vascular lesions AD with cerebrovascular disease VD with AD changes VD with small-vessel disease ‘Pure VD’ Kalaria R et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999

Rethinking the classification of degenerative and vascular cases Kungsholmen Project 77% 12% 5% 6% 36% 3% 55% Mixed AD VaD Other DSM III-R criteria Reclassified ‘Pure AD’ AD with severe cerebral amyloid angiopathy Mild AD with vascular involvement AD with vascular lesions AD with cerebrovascular disease VD with AD changes VD with small-vessel disease ‘Pure VD’ Kalaria R et al. Alzheimer Dis Assoc Disord 1999

From unpractical diagnostic dichotomies to recognition of all etiopathogenic factors The classical distinction “vascular vs degenerative diseases” has made it difficult to tailor interventions to the patients´ various needs VaD diagnosis → patients do not receive cognition-directed treatment AD diagnosis → vascular risk factors and vascular brain changes are overlooked Clinical significance of a spectrum concept (AD ↔ AD-type and vascular changes ↔ VaD)

Effects of Delay of Onset of Disease on Prevalence of Dementia 5 year delay in the onset of AD would decrease AD prevalence by 50% US prevalence of AD (millions) Delay (years) .5 1 2 5 1997 2007 2017 2027 2037 2047 Year 8 6 4 Brookmeyer et al., 1998

? Riskfaktorer för Alzheimers sjukdom Traditionella riskfaktorer: Frisk hjärna Alzheimer hjärna Traditionella riskfaktorer: Hög ålder Demens i släkten ApoE4 allele Genmutationer

Managing Alzheimer´s Disease – A Lifelong Commitment Onset of MCI* Clinical diagnosis of AD 100 75 Asymptomatic Preclinical Clinical phase phase phase % of end-stage AD 50 25 Mild cognitive impairment is a transitional phase between the normal ageing process and Alzheimer’s disease (AD), with a high conversion rate to AD. Most, if not all, patients with AD experience a subtle cognitive decline before reaching the clinical threshold for the diagnosis of clinically probable AD. Visser PJ, Verhey FR, Ponds RW, Cruts M, Van Broeckhoven CL, Jolles J. Course of objective memory impairment in non-demented subjects attending a memory clinic and predictors of outcome. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 363–372. 40 50 60 70 80 Age (years) Estimated start of neuropathological changes *MCI - mild cognitive impairment Modified from PJ Visser, 2000

Demens och Alzheimers sjukdom Riskfaktorer Skyddande faktorer Stroke Högt blodtryck Höga blodfetter Fetma Diabetes Rökning B12/folat brist Depression Hjärnskada Utbildning Motion Mental aktivitet Social aktivitet Antioxidanter Fiskolja Blodtrycksmediciner Lipidsänkande med. Anti-inflammatoriska med.? Östrogen? Viime vuosina pitkän seuranta-ajan tutkimukset ovat tuoneet tietoa siitä, että AT:iin liittyy myös useita muokattavissa olevia vaskulaarisia ja elintapaan liittyviä tekijöitä jotka joko lisäävät tai vähentävät taudin riskiä. Kuvassa on punaisella kirjoitettu ne tekijät , jotka enemmän tai vähemmän liittyvät valtimotauteihin tai verenkiertosairauksiiin. Aivoverenkiertohäiriöt lisäävät Alzheimerin taudin tai dementoitumisen vaaraa jopa kymmenkertaisesti verrattuna samanikäisiin henkilöihin, joilla aivoverenkiertohäiriöitä ei ole . Kohonneesta verenpaineesta ja kolesterolista on myös varsin vahvaa näyttöä, ja ylipainosta tiedetään että se on itsenäinen vaaratekijä samoin kuin sokeriaineenvaihdunnan häiriöt. Monilla elintapaan liittyvillä tekijöillä kuten liikunnalla näyttäisi olevan suojaavaa vaikutusta. Kalaöljyistä on jonkun verran tutkimustulokisa samaan suuntaan , samoin verenpaine- ja statiinilääkkeistä .

Kardiovaskulära Riskfaktorer, Åldrande och Demens (CAIDE) Longitudinell befolkningsstudie i Östra Finland Deltagarna blev undersökta för den första gången i Nord Karelia Projektet och FINMONICA studien 1972, 1977, 1982 och 1987 när de var ca 50 år gamla Efter uppföljning av ca 21 år, var ett urval av 2000 personer inbjudna till en ny undersökning 1998 FINLAND

Kombinerad effekt av vaskulära riskfaktorer i medelåldern OR (95% CI) BMI >30 kg/m2 2.1 (1.2 - 3.8) Systolisk BP >140mmHg 2.0 (1.0 - 3.9) Diastolisk BP >95 mmHg 1.0 (0.6 - 1.8) Kolesterol >6.5 mmol/l 1.9 (1.0 - 3.5) Rökning 1.0 (0.5 - 2.0) Ålder (år) 1.2 (1.1- 1.3) Kvinnor (vs. men) 0.6 (0.4 - 1.1) Utbildning (år) 0.86 (0.77-0.94) Risken för demens ökade med ökande antal riskfaktorer: personer som hade högt BMI, SBP och kolesterol hade 6 gånger större risk för demens Kivipelto et al., Arch Neurol 2005

Changes in serum cholesterol values from midlife to late-life Solomon et al., Neurology 2007

Måttliga/ starka bevis att högt blodtryck, kolesterol och fetma i medelålder ökar risken för AD och demens senare i livet Betydelsen av dessa riskfaktorer senare i livet mer oklart Måttliga bevis att blodtrycksmedicinering kan skydda mot demens Statinernas betydelse för förebyggande av demens?

Kolesterol har fått mycket uppmärksamhet på senaste tiden…

Har kosten betydelse för risken för demens?  Mat som innehåller mycket mättat fett och kolesterol kan öka risken för AD (Kalmijn et al.,1997; Morris et al., 2003)  Mat som innehåller mycket omättat fett och fisk kan minska risken för AD (Barberger-Gateau et al.,2002; Morris et al., 2003)

Fettintag i medelålder och risk för demens Laitinen et al., Dem Ger Cog Dis 2006 PUFA SFA OR Justerat för ålder, kön, utbildning, totala fetintag

Fiskintag Personer som äter fisk 2-3 gånger i vecka har mindre risk för glömska och demens (Laitinen et al. 2006, Morris et al. 2005, Kalmijn et al. 1997) Omega-3 påverkade inte kognitiva funktioner hos AD patienter under 6 månader - Vissa positiva effekter hos patienter med lindrig AD? (Freud-Levi et al., Arch Neurol 2006)

Vitaminer/antioxidanter och demens E-vitamin Kan bromsa demensförloppet (Sano ym 1997) Kan förebygga demens? (Morris ym. 1998,Masaki ym. 2000) C-vitamin Kan förebygga (Morris ym. 1998, Paleologos ym. 1998) B12 vitamin och folsyra Låga halter relaterat till ökad risk för glömska och demens (Wang et al., 2002, Bunch et al,. 2004) Antioksidanttien merkitystä AT:n kannalta on selvitelty. E-vitamiinin on todettu yhdessä tutkimuksessa hidastan AT:n etenemistä sitä jo sairastavilla potilailla. Sen merkitys taudin estossa on vielä epäselvä. C-vitamiinin on todettu yksin ja yhdesä E-vitamiinin kanssa vähentävän AT:n vaaraa. B-katoteenilla ei ole havaittu ainakaan tähän astisissa tutkimuksissa suoijaavaa vaikutusta, mutta sitä vastoin flavonoidit ja polyfenolit saattavat pienentää taudin riskiä.

Medelhavskost kan skydda mot demens och Alzheimers sjukdom Scarmeas et al., Annals of Neurology 2006

Fysisk aktivitet på fritiden och risk för demens och Alzheimers sjukdom Model 1 0.66 (0.44-1.00) 0.43 (0.21-0.85) Model 2 0.48 (0.26-0.90) 0.41 (0.19-0.88) Model 3 0.48 (0.25-0.91) 0.38 (0.17-0.85) Values are odds ratios (95 % CI) of the active group. Inactive group was used as a reference group. Model 1 = adjusted for age, sex, education, follow-up time, and locomotor disorders Model 2 = adjusted additionally for ApoE genotype, midlife BMI, SBP, cholesterol, and history of stroke, MI and DM Model 3 = adjusted additionally for smoking status and alcohol consumption Rovio et al., Lancet Neurology 2005

Kombinerad effekt av ApoE4 och fysisk aktivitet i medelålder för Alzheimers sjukdom Ref 0.30 0.18 0.22 Rovio et al., Lancet Neurology 2005

Implications

Aktiv och socialt integrerad livsstil kan skydda mot demens

Livsstil och demens: Möjliga mekanismer 1. Den vaskulära hypotesen 2. Hypotesen om en kognitiv reserv 3. Stresshypotesen

Rökning och Alzheimers sjukdom The Rotterdam study Rökning Relativ Risk Nej 1 Nuvarande 2.2 (1.3-3.6) Tidigare 1.4 (0.9-2.0) Just från Rotterdam studien publicerades data om rökning som riskfaktor för några år sen. Ott et al, Lancet 1998 32

Måttlig alkoholkonsumption kan skydda mot demens? PAQUID study – Bordeaux, France (Orgogozo et al, 1997) Framingham study – USA (Elias et al, 1999) Rotterdam study – The Netherland (Ruitenberg et al, 2002) The Kungsholmen Project – Stockholm, SE (Huang et al, 2003) The Nurses’ Health Study - USA (Stampfer et al., 2005) Fyra studier har rapporterat en skyddseffekt med en måttligt dos. Effekten är oberoende av vilken sort av alkohol som man dricker. Första studien som visade en skyddseffekt var från Frankrike, Bordeuax studien. Trots att projektet är känt för att vara seriöst och väl gjort, var man lite misstänksam. Tre andra studier har kommit fram till samma resultat. Trots att vi också hittar samma effekt, känner jag behov av bättre exponering data. Men det är svårt att få bättre information.

Interaktion mellan ApoE4 och alkoholkonsumtion – risken för demens Overall interaction ApoE4*alcohol p=0.04; ApoE4*infrequent p=0.02, and ApoE*frequent drinking p=0.03 Anttila et al., BMJ in press

Maybe moderate drinking does not hurt… Maybe moderate drinking does not hurt… ...But until we know better, we should not encourage non-drinkers to take their daily glass

Sannolika orsaker till demens Fysisk inaktivitet Högt fett intag Frekvent alkoholintag Skadliga faktorer Högt BMI Högt blodtryck Hög kolesterol Rökning Vaskulära skador ApoE4: Dåligt skydd/ förnyelse Neuronala skador Neurodegeneration

PUFA intake-quartiles IV III II I Active Sedentary Non-drinkers Infrequent Frequent Non-smokers Smokers ORs for dementia Physical activity PUFA intake-quartiles SFA intake - quartiles Alcohol drinking Smoking 5.5 ** 4 * 5 * 7.1 ** 7.1 * 3.8 * 3.2 * APOE ε4 non-carriers APOE ε4 carriers

CAIDE Dementia Risk Score Age < 47 years 47-53 years >53 years 0 3 4 Formal education ≥10 years 7-9 years 0-6 years 0 2 3 Sex Women Men 0 1 Systolic BP  140 mm Hg > 140 mm Hg 0 2 BMI  30 kg/m2 > 30 kg/m2 Total cholesterol  6.5 mmol/l > 6.5 mmol/l Physical activity Active Inactive 1 Kivipelto et al., Lancet Neurology 2006

Score Risk for dementia (95% CI) 0 - 5 1.0% (0.0 - 2.2) Probability of dementia in late-life according to the risk score categories in middle age Score Risk for dementia (95% CI) 0 - 5 1.0% (0.0 - 2.2) 6-7 1.9% (0.2 - 3.5) 8-9 4.2% (1.9 – 6.4) 10-11 7.4% (4.1 – 10.6) 12-15 16.4% (9.7 – 23.1) The overall occurrence of dementia 4.4% Kivipelto et al., Lancet Neurology 2006

Performance of the Dementia Risk Score in predicting the risk of dementia in 20 years Cutpoint: score >9 (39 % of population) Sensitivity = 0.77 Specificity = 0.63 PPV = 0.09 NPV = 0.98 AUC 0.77 (0.71-0.83) After seeing that obesity is associated with dementia, the next question is of course, whether it is due to nutrition. It has been hypothesized that intake of saturated fats could increase the risk of dementia and intake of unsaturated fats could protect against dementia. There are a couple of population-based studies showing that this is the case, while one large study did not show this association. The problem here is, that all the studies have had fairly short follow-up times, ranging from 2 to 7 years. As the AD has such a long preclinical phase, it is possible that the nutritional habits have changed due to preclinical AD. Therefore, the evidence at the moment is insufficient to draw firm conclusions.

The CAIDE Risk Score in the Kaiser Study Overall AUC .74 Asian: 0.813 Black: 0.751 White: 0.737

Minding heart health protects the brain Dementia Risk Score highlights the role of vascular factors in the development of dementia (AD, VaD and mixed), and may help to identify high risk individuals who might benefit from intensive lifestyle consultations and pharmacological interventions

Is it possible to prevent dementia? Control BP & other vascular risk factors Maintain an active life-style Already during middle age Special focus on ApoE 4 carriers Social integration Physical activities Mental activities

Jaakko Tuomilehto Aulikki Nissinen Miia Kivipelto Bengt Winblad Laura Fratiglioni Matti Viitanen Ingemar Kåreholt Tiia Ngandu Suvi Rovio Jaakko Tuomilehto Aulikki Nissinen Hilkka Soininen Alina Solomon Marjo Laitinen Aulikki Nissinen Jaakko Tuomilehto