Farmaka som verkar på njurar och renal homeostas ADH-analoger, ACE-hämmare, AT1-receptorantagonister och diuretika Filip Bergquist Avd för farmakologi

ADH (vasopressin) ADH=antidiuretiskt hormon (vasopressin), peptid bestående av nio aminosyror Verkar via två G-proteinkopplade receptor-subtyper. V1 (Vasopressor) ger ökad perifer resistens, frisättning av adreno-corticotropt hormon (ACTH), kontraktion av glatt muskulatur i tarm, samt celltillväxt. V2 (Antidiures) verkar vattensparande genom att inducera ”exocytos” av aquaporiner i samlingsrören, samt genom påverkan av elektrolyttransport i Henle’s slynga. Dessutom frisätts Faktor VIII via V2-rec  trombocytaggregation.

Tillgängliga ADH-analoger Desmopressin (relation antidiuretisk effekt jfrt vasopressor-effekt 3000 ggr högre än för ADH) Minirin® (tabl el. nässpray) Indikation: diabetes insipidus, njurdiagnostik, primär nattlig enures. Octostim® (inj. el nässpray) Indikation: Blödningar (ökad trombocytaggregation genom frisättning av Faktor VIII). Felypressin (mer ADH-lik effekt, d.v.s. mer vasopressor) används som tillägg till lokalanestetika för att förlänga effekt (adrenalin).

Läkemedel med påverkan på ADH-system som biverkan Non Steroidal Antiinflammatory Drugs (NSAIDs) – förstärker ADH-effekt (antidiures) på renal nivå. Mest uttalat med indometacin. Karbamazepin förstärker också ADH-effekt, både centralt och perifert. Litium hämmar ADH-systemet på postreceptornivå (renalt). Kan leda till polyuri.

Renin-Angiotensin-Aldosteron Systemet RAAS Övergripande effekt motverka hypovolemi, hypotoni. Sker genom ökad total perifer resistens (angiotensinmedierat), Na/H2O-retention (bl.a. via aldosteron), men även modulerande effekt på sikt. Överaktivitet förekommer bl.a. vid hypertoni, hjärtsvikt, långvarig diuretikabehandling, stress-påslag.

Angiotensinogen Renin Angiotensin I ACE Angiotensin II Alternativa vägar (chymase bl.a.) Bradykinin AT1-rec (TPR, H2O-retention)

Farmakologisk modulering av RAAS Påverkan av Renin-frisättning Hämmas av 1-blockerare Stimuleras av långvarigt diuretikabruk Påverkan på angiotensin II-syntes Hämmas av ACE-hämmare Blockering av angiotensin II-effekter AT1-receptorantagonister

ACE-hämmare Binder till ACE och hämmar omvandlingen av angiotensin I till angiotensin II. (Hämmar också omvandling av andra peptider, som bradykinin) Perifer resistens minskar, hjärtkontraktilitet oförändrad. Minskar både pre-och afterload. Ökad renalt blodflöde. Kardioprotektiva effekter, njurprotektiva effekter. Små effekter på friska personer.

ACE-hämmare Indikationer Hjärtsvikt Hypertension Diabetesnefropati Viktiga biverkningar Hypotension - ffa vid renal hypertoni Hyperkalemi - via aldosteron Kreatininstegring Hosta Hyperkalemi vid renal bilateral ärtärstenos och bla pga minskad aldosteronefrisättning. Visade effekter på mortalitet, hjärtsviktsprogress.

AT1-receptorantagonister Blockerar AT1-receptorer. I klinisk praxis är effekterna likartade ACE-hämmarnas, men detta är inte självklart. ACE-hämmare minskar både AT1- och AT2-aktivitet, medan AT2-aktivitet ökar med AT1-receptorantagonister pga ökade halter angiotensin II. AT1-blockaden dock viktigare.

AT1-receptorantagonister Indikationer Hypertension (1:a handsval till diabetes typII) (Hjärtsvikt om ACEh ej tolereras) Diabetesnefropati Viktiga biverkningar Som ACEh, men ger ej hosta, ej angioneurotiskt ödem.

Diuretika Definitionsmässigt ökad urinmängd I allmänhet även ökad natriumutsöndring Sker genom minskat återupptag av Na+ och Cl- från primärurin Två huvudprinciper: Påverka njurepitelets elektrolyttransport/resorption Osmos  förändrat filtrat (även ECV)

Nefronet Na+ Na+ H+ 65% Na- 10% Na återupptag 25% Na Kaliumsparande diuretika Tiaziddiuretika Na+ Na+ Na+ Na+ Cl- Na+ H+ H+ K+ Na+ Na+ H20 Cl- Cl- Loopdiuretika 65% Na- återupptag 10% Na 25% Na

Loopdiuretika Blockerar symport Na+-K+-2Cl- distalt i Henles slynga Upp till 25% av filtrerat Na+ kan hindras från återupptag. Na+-halten i interstitiet miskar och därmed drivkraften för återupptag av H2O. Loopdiuretika Na+ Na+ P K+ S K+ - K+ S Cl- Cl- Lumen (urin) Vasodilatation prostaglandinberoende effekt.

Loopdiuretika Även utsöndringen av K+, H+, Ca2+ och Mg2+ökar (Ca2+ och Mg2+ transport i Henles slynga hämmas). På sikt minskad urat-utsöndring. Vid intravenös administration erhålls snabb vasodilatation - prostaglandinberoende effekt?

Loopdiuretika Indikationer Hjärtsvikt, symtomatisk behandling Perifera ödem vid nefros, levercirros, venös insuffiens (Hypertension) Preparatexempel Furosemid (Furix®, Impugan®, Lasix®) Bumetanid (Burinex®)

Loopdiuretika Viktiga biverkningar Hypokalemi Hyponatremi, hypotension Giktutlösande effekt Hypokloremisk alkalos Ototoxicitet

Tiazider Verkningsmekanism som liknar loopdiuretika men istället blockad av Na+-Cl- symport från lumen in i njurepitelet proximalt i distala tubuli. Kan maximalt öka Na+- utsöndring till 5% av filtrerad mängd. Ökad K+utsöndring och Mg2+utsöndring men på sikt minskad Ca2+ och uratutsöndring. P S Tiazid-diuretika - Na+ Cl- Lumen (urin) K+

Tiazider Indikationer Preparatexempel Lätt hjärtsvikt, symtomatisk behandling Hypertension Hypercalcuri (med stenbildning) Preparatexempel Hydroklortiazid (Esidrex) Bendroflumetiazid (Salures)

Tiazider Viktiga biverkningar Hypokalemi Hypotension Gikt Metabol alkalos Minskad glukostolerans/insulinfrisättning

Kaliumsparande diuretika Inhiberar Na+ transporten distalt i distala tubuli. Därmed även minskad K+utsöndring. Amilorid Blockerar Na+-kanalerna i det luminella membranet. Na+ P K+ K+ Amilorid - Na+ Lumen (urin)

Kaliumsparande diuretika Spironolakton aldosteronantagonist Blockerar syntesen av Na+-K+-pumpar till basolateralt membran. Andra positiva effekter på kärlvägg och hjärta Na+ P K+ K+ Na+ Spironolakton Lumen (urin)

Kaliumsparande diuretika Indikationer Hjärtsvikt (Spironolakton  minskad mortalitet) Hypertension Hyperaldosteronism (Spironolakton) Kombinationsbehandling med tiazider eller loopdiuretika Viktiga biverkningar Hyperkalemi (Gynecomasti, menstruationsrubbningar och testisatrofi förekommer med spironolakton)

Osmotiska diuretika Verkar på två sätt Mobilisering av interstitiell vätska (ödem) Ex hjärnödem, glaukom Filtration utan möjlighet till reabsorption medför att vatten utsöndras Hur fungerar det då? En del av effekten genom att toniciteten i renala medullan minskar och därmed minskad reabsorption.

Osmotiska diuretika Indikationer Hjärnödem Glaukom Preparat Mannitol

Karbanhydrashämmare Hämmar H+ bildning intracellulärt i proximala tubuli. Antiportfunktion H+/Na+ hindras och mindre Na+ resorberas. Mer HCO3- utsöndras och urinen alkaliseras. Indikation Glaukom (minskar även produktion kammarvätska)