Tuberkulos – aktuella resistensproblem Karin Tegmark Wisell, Sven Hoffner, Victoria Romanus

Globalt Nationellt 1/3 av världens befolkning är infekterade 9 miljoner utvecklar aktiv sjukdom varje år 5000 människor dör i tuberkulos varje dag Nationellt Ca 400-600 nya fall/år Anti-tuberculosis drug resistance in the world, WHO 1997

Victoria Romanus

-Resistens mot Rifampicin och isoniazid 300-600 000 infekteras av MDR/år MDR-definition -Resistens mot Rifampicin och isoniazid Stop TB partnership working group 2007

XDR = Resistens mot INH and RIF (MDR) PLUS fluoroquinolones, OCH ett av de iv preparaten amikacin, kanamycin eller capreomycin) WHO Stop TB partnership working group 2007

Blodtappning, sängvila, hästridning, bergsluft, havsluft, fiskleverolja, phrenicus ablatio, thoraxkirurgi, pneumothorax, paraffinplombering, luft i mediastinum, luft i buken, ….

Behandlingsstrategierna mot tuberkulos var många men föga framgångsrika fram till 40-talet då streptomycin och PAS introducerades för behandling mot tuberkulos Efter bara några år med dessa medel i kliniskt bruk insåg man att singelbehandling medförde behandlingsmisslyckande och utvecklandet av resistens under pågående behandling En randomiserad studie i Storbritannien visade att dubbelbehandling var överlägsen singelbehandling, men även dubbelbehandling var förknippad med behandlingsmisslyckande Anti-tuberculosis drug resistance in the world, WHO 1997

På 50-talet introducerades isoniazid (INH) och trippelbehandling med streptomycin-PAS-INH visades kunna behandla i princip alla fall av tuberkulos

Varför så komplicerat? Stort antal mikroorganismer Mycket långsam tillväxt Penetrationssvårigheter Mycket långvarig behandling Flera preparat

Varför utveckling av resistenta stammar? Oregelbunden antibiotikaförsörjning i många delar av världen Ofullständiga ordinationer Dålig efterlevnad till ordinationer Dålig kvalitet på läkemedel i vissa delar i världen Ofullständig diagnostik/resistensbestämning Problem: Odlingen tar lång tid Traditionell resistensbestämning tar lång tid

Resistensutveckling Resistenta stammar uppkommer under pågående inadekvat behandling. 1 av 108 fullt känsliga TB-bakterier innehåller en spontan mutation medförande nedsatt känslighet för rifampicin 1 av 106 fullt känsliga TB-bakterier innehåller en spontan mutation medförande nedsatt känslighet för INH Wildtype Ingen behandling Spontan mutation  Rif-R INH RIF ETAMBUTOL PYRAZINAMID Anti-tuberculosis drug resistance in the world, WHO 1997

Resistensutveckling Resistenta stammar uppkommer under pågående inadekvat behandling. 1 av 108 fullt känsliga TB-bakterier innehåller en spontan mutation medförande nedsatt känslighet för rifampicin 1 av 106 fullt känsliga TB-bakterier innehåller en spontan mutation medförande nedsatt känslighet för INH Wildtype Ingen behandling Spontan mutation  Rif-R RIF ETAMBUTOL Anti-tuberculosis drug resistance in the world, WHO 1997

Resistensutveckling, fortsättning Otillräcklig behandling leder till selektion av muterade isolat Det finns ingen indikation på att horisontell överföring av genetiska element (plasmider och transposoner) sker i M. tuberculosis. Utveckling av multiresistens pga av samtidig spontan mutation i flera olika gener är i princip omöjligt Stam som redan har utvecklat resistens mot ett medel muteras i ytterligare gen och om inadekvat behandling återigen selektion.

Resistensutveckling och spridning Känslig stam Res stam MDR XDR-TB STOPP! STOPP! STOPP! Det finns stora möjligheter att stoppa utvecklingen! Sven Hoffner

adekvat diagnostik och behandling oerhört viktigt för att förhindra ytterligare utveckling av resistens. adekvat infektionskontroll oerhört viktig för att förhindra smittspridning

Hur adekvat behandling? Kunskap om epidemiologin Snabb och känslig resistenspåvisning Bra och effektiva preparat Kombinationsbehandling

Epidemiologi-Sverige Victoria Romanus, Sven Hoffner, Karin Tegmark Wisell

Sven Hoffner, Karin Tegmark Wisell 13 42 7 15 Sven Hoffner, Karin Tegmark Wisell

Victoria Romanus, Sven Hoffner, Karin Tegmark Wisell 5 4 4 8 5 4 3 9 Victoria Romanus, Sven Hoffner, Karin Tegmark Wisell

MDR TB Burden Among All Cases by Regions MDR TB cases % MDR TB 26% 24% 22% 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% Sven Hoffner

Anti-tuberculosis drug resistance in the world, WHO 1997

Viktigt med snabb diagnostik för tidig detektion av resistens så adekvat behandling kan sättas in och därmed minskad risk för resistensutveckling 95% av Rif-R stammar är även inh-R

Hain MDR TB (rifampicin+isoniazid) Omvänd hybridisering av PCR-produkt till komplementära prober som immobiliserats på membran ”line probe assay”. Detekterar resistens mot både rifampicin och isoniazid 95% av alla rifampicinresistenta isolat är även isoniazidresistenta. Rifampicin: ”Singel-step high level resistance” orsakas av mutationer i rpoB Sensitivitet för rifampicinresistens med Hain MDR TB >90% Specificitet>99% Isonazid: Resistens orsakas av mutationer i fler än en gen. I ca 50-70% av fallen orsakas dock resistensen av mutation i en gen kodande för katalasperoxidas (katG). Denna gen används i Hain MDR TB test Sensitivitet för isoniazid med Hain MDR TB test:>65% Katalasperoxidas. Enzym som aktiverar prodrogen isoniazid till dess aktiva form. MTBDRplus (Hilleman et al JCM aug 2007 Paolo Miotto et al, Journal of Clinical Microbiology, July 2006, p. 2485-2491, Vol. 44, No. 7 Hillemann D et al Journal of Clinical Microbiology Aug 2007 p. 2635-40, Vol. 44, No. 7

http://www.hain-lifescience.de/

http://www.hain-lifescience.de/

Införande på SMI Tidigt nästa år (ambition) Smearpositiva sputum

Smittskyddsinstitutet Verifiering av resistens Utvidgad resistensbestämning Utprovning av nya testmetoder Snabbpåvisning av rifampicinresistens (på kulturer) Kvalitetsstöd Molekylärepidemiologisk typning av samtliga resistenta och flertalet känsliga (75-80%) isolat i Sverige.

Tuberkulosgruppen på SMI Sven Hoffner Gunilla Kjällenius Karin Tegmark Wisell Lisbeth Klintz Pontus Jureen Emma Huitric Melles Haile Alexandra Pennhag Ramona Petersson Solomon Gehbremichael Fred Bwanga Benon Asiimwe Senia Rosales