MCV och anemityp

B12-brist symptom Tungsveda (glossit) Parastesier i händer/fötter Nedsatt känsel i händer/fötter(vibration sinne och ytlig sensibilitet) Nedsatt finmotorik Sömnbesvär/depression Vid grav långvarigbrist: gångsvårigheter, svaghet, pareser, demens

Farmakokinetiken av kobolamin (B12) B12 proteinbundet frigörs vid pH 2.0 av pepsin R-protein (jfr haptokorrrin) från saliv och parietalcellerna Upplöses i duodenum av pancreasenzymer och binds starkt till IF Komplexet B12-IF upptas av specifika receptorer i borstbrämen i distala ileum där komplexet bryts ner och B12 binds till blodets TC 1-3% av tarmens B12 diffunderar passivt genom tarmväggen; Doser om 1000ug/dag behövs vid nedsatt upptag I blodet är en större del bundet till haptokorriner Total B12 = TC-B12 + Haptokorrin-B12 B12 produceras av bakterier i jord, vatten och tarm. Dagsbehov 3ug, täcks av animaler, fisk, ägg och mejeriprodukter. svensk normakost innehåller 10-20ug/dag. Enterohepatiskt kretslopp med 2-5 mg (varav hälften) i levern gör att depåerna räcker ca 4 år vid brist. Strikta veganer riskgrupp, den egna tarmflorans B12-produktion kan räcka vid ordinära behov. B12 tämligen värmestabilt, varnlig matveredning förloras 20-30%, vid mikrovågsberedning ca 50%. The cyanide (Cn) is in green. Other forms of cobalamin (Cbl) include hydroxocobalamin (OHCbl), methylcobalamin (MeCbl), and deoxyadenosylcobalamin (AdoCbl). In these forms, the beta-group is substituted for Cn. The corrin ring with a central cobalt atom is shown in red and the benzimidazole unit in blue. The corrin ring has 4 pyrroles, which bind to the cobalt atom. The fifth substituent is a derivative of dimethylbenzimidazole. The sixth substituent can be Cn, CC3, hydroxycorticosteroid (OH), or deoxyadenosyl. The cobalt atom can be in a +1, +2, or +3 oxidation state. In hydroxocobalamin, it is in the +3 state.

Sänkt B12 frisättning från föda Föda-föda kobolamin malabsorption Kanske den vanligaste orsaken till sänkt B12-värde

Inadekvata nivåer av Intrinsic factor Perniciös anemi Total eller partiell gastrektomi Kongenital IF brist Kongenitalt defekt IF

Prevalens B12-brist Klassisk PA (perniciös anemi) 1-3 promille i hela befolkningen 1-2% av alla över 70 år 10-15% har B12-brist i åldrar över 70 år

Felaktig frisättning av B12 från B12-R bindare komplex Pankreas insufficiens Zollinger-Ellisons syndrom

Avledning av dietärt B12 Abnorm bakterieflora pga bakteriell överväxt i tunntarmen; blind loop syndrome Fisk Binnikemask

Malabsorption pga defekter i terminala ileum Ileumresektion Chrons sjd Tropisk sprue Imerslund-Gräsbeck syndrom med proteinuri

Läkemedelsorsakad Aminosalisylsyra, neomycin, kolchicin, KCl Metformin, cholestyramin

Hematologiska biverkningar Lustgas (Kväve Oxid)

# Brist på Vit B 12 leder till ökning av Homocystein koncentration 5-Methyl-THF Homocystein# Vitamin B 12 Methionine synthase * Megaloblastic anemi N2O Methionine SCD THF ?Abort? # Brist på Vit B 12 leder till ökning av Homocystein koncentration * Beror på längden av exponering till N2O och patientens allmän tillstånd

Vilka personer kan drabbas av Vitamin B12 brist vid lustgasnarkos? Kvinnor i fertil åldern (Curr Ther Res 1996) Veganer (Hematology 1997) Personer > 70 år gammal (J Intern Med 1999) Alkoholist (Hematology 1997)

Hematological Effects Megaloblastisk haemopoiesis och försämrad benmärgsfunktion hos alla 8 patienter som genomgick hjärtkirurgi efter 24 timmars exposition Mindre än 6 timmars exposition för N2O leder troligen inte till några hematologiska förändringar hos friska patienter Patienter med preoperativ oupptäckt brist på B12 eller folat är kanske en risk men inga studier finns tillgängliga Eger et al. Anesth & Analg 1990

Komplex mekanism HIV infektion

Nutritionell brist Åldringar Alkoholister

Malabsorption pga skada i jejunum Celiaki, Mb Crohn, Tropisk sprue, resektion, diabetesenteropati

Läkemedel och toxiska substanser Sulfalazin Folatantagonister, t.ex metotrexat, trimetoprim

Ökade behov Graviditet och amning, prematur, kronisk hemolytisk anemi Maligna sjd. Och kronisk inflam. sjd. t.ex. reumatoid artrit, tuberkulos, kronisk hjärtsvikt

Ökade förluster Dialys, vissa hudsjd

Komplexa/okända orsaker Alkoholmissbruk EP-läkemedel P-piller, cycloserin (2: linjens tuberkulostatika)

Ärftliga rubbningar i folatabsorption/metabolism Hereditär folatmalabsorption ytterst sällsynt Glutamate formininotransferase-cyclodeaminase brist

Förvärvade defekter i nucleinsyrasyntesen Purinanaloger (Azatioprin mm) Pyrimidin analoger (5-Fluouracil mm) Cyclofosfamid Arsenik förgiftning

Ärftliga rubbningar i nukleinsyrasyntesen Ytterst sälsynta Orotic aciduri Inborn error of metabolism, ureacykeln, hyperamonemi Lesch-Nyan syndrom X-linked, gikt, svåra neurologiska skador med mental retardation, självmutilation HGPRT (hypoxantine guanine phosphoribosyl transferas brist)

Makrocytos med normoblastisk erytropoes

Fysiologiskt Nyfödda Vissa vid normal graviditet

Utredningsförslag av makrocytär anemi med isolerad B12-brist ”Yngre” patient (< ca 65 år) Gastroskopi med biopsi (ventrikel + duodenum) eller Makrocytär anemi +subnormalt B12 +normalt folat och ferritin+gastrin o pepsinogen I förhöjt + Intrinsic-factor ak/parietalcellsak + kontroll av behandlingens effekt Äldre pat. o begränsad utredning Makrocytär anemi + subnormalt B12 +MMA förhöjt +normalt folat o ferritin Kontroll av behandlingens effekt

Kontroverser kring vitamin B-12 Kriterier för fullgod behandling av perniciös anemi enl. Killander och Werner Snabb normalisering av erytropoesen i benmärgen Uttalad sänkning av serumjärnet redan efter ett par dygn Retikulocytos mb 3-4:e dygnet o max 9-10:e dygnet Ökn av Röda o Hb synbar efter en vecka Vita o TPK mot normalisering slutet första behveckan Hb normaliserad 6-12 veckor efter behandlingsstart

Behandling B12-brist/Folsyrabrist Induktionsbeh 1mg cyonokobolamin 2x2 po eller 1mg hydroxokobolamin sc Folacin 5mg 2x2 Reticulocytos uppstår inom 5 dagar efter injektion med 1 mg Cbl. Denna varar ca 2 veckor efter injektionen. Hb ökar långsammare. Terapisvar med cobalamin (Cbl) hos en tidigare obehandlad patient med perniciös anemi.

Behandlingskontroll Om diagnosen rätt skall Hb normaliseras av behandling förutsatt att järnförråden ej tar slut 10 dagars kontr: Blodstatus (Hb, MCV) + reticulocyter + ferritin alt järn-TIBC Svar: Reticulocytos +ferritin o MCV sjunker. Hb ökar i genomsnitt med 7 g/L/vecka Följ Hb-utvecklingen varannan till var 4:e vecka tills Hb normaliserats. Om lågt Hb kan stora mängder järn förbrukas och järntillskott behövas (avgörs med ferritin). I vissa fall även folattillskott Kaliumsubstitution några veckor om kraftig ökning av erytropoesen när B12-beh inleds

Låga B12 värden utan anemi/neurologi MMA ev Homocystein, det senare av tveksamt värde. Här finns det utrymme för improvisation eftersom B12 behandling är billig och ofarlig, pat. skall dock ej få diagnosen perniciosa

Praktiska tips 1/3 av pat med B12-brist har normalt MCV, 1/3 ej anemi och 1/5 ej anemi/högt MCV 1/20 av pat. med B12 brist har B12 inom normalområdet Varken lågt B12/folat är specifika för resp. brister 1/3 av lågt B12 är orsakad av FCM (Food-Cobalamin-Malabsorption)

Praktiska tips Högt MMA o normal njurfunktion är specifikt för B12-brist Högt Homocystein vid både B12 och/eller Folatbrist Högt Homocystein har dålig specificitet för B12/Folsyra brist 1/4 av låga B12-värden med normalt MMA/Homocystein är normala eller tidig B12-brist!!

Praktiska tips 1/7 av låga B12 beror på transcobalamin I brist Intrinsic faktor ak är specifika för PA (50-70%) Vid B12-neuropathi ofta invers korrelation med Hb-nivå

Methionin-snurran Hcy mellanled i remetyleringscykeln Remetyleras till metionin i de kopplade folsyra-remetyleringsyklerna Remetyleras i levern till metionin mha enzymet BHMT med betain som metyldonator Kopplas med encymet CBS till serin under bildning av cystathion som med et B6-beroende enzym omvandlas till cystein. Utsöndras via njuren och vid nedsatt njurfunktion stiger Hcy (även med kreatinin inom referensomr.)

Bristmarkörerna MMA och HCy MMA markör för den mitokondriella B12 funktionen. Vid kombinerad folat- och B12-brist kan Hcy ligga högt men MMA normalt. Vid folsyratillförsel stiger även MMA. MMA enbart bör inte användas som screeningtest för B12-brist.

Tolkning av Hcy-mätning Kring övre ref. gränsen finns individer med hög konsumtion av kaffe, alkohol, tobak och med låg fysisk aktivitet och övervikt. En proteinrik måltid höjer nivån. Normal nivå hos icke fastande individ utan psykoneurologiska besvär utesluter vävnadsbrist av B6, B9 och B12. Homocystein stiger vid brist på B12 och/eller folat samt vid vissa ärftliga ämnesomsättningssjd. Således ej så specifikt och kan inte differentiera mellan B12-och folatbrist

Tolkning av Hcy-mätning Lätt-måttlig Hcy-stegring (< 30umol/l) Ogynsamm livsstil (kaffe, alkohol, tobak, övervikt, låg fysisk aktivitet), nedsatt intag/upptag av folater/B12, MTHFR-defekt, hypothyreos, nedsatt njurfunktion, utbredd psoriasis, IBD, myeloproliferativ sjd., antiep-med, metformin, L-dopa, trimetoprim, metotrexat, lustgas

Tolkning av Hcy-mätning Interediär Hcy-stegring (30-100umol/l) Folatbrist och/B12-brist eller uttalad njurinsufficiens. Uttalad Hcy-stegring (>100umol/l) Homozygot CBS-defekt eller uttalad B12-brist

The sequence of events (left to right) that occur with gradual depletion of body stores of iron. Serum ferritin and stainable iron in tissue stores are the most sensitive laboratory indicators of mild iron deficiency and are particularly useful in differentiating iron deficiency from the anemia of chronic disorders. The percentage saturation of transferrin with iron and free erythrocyte protoporphyrin values do not become abnormal until tissue stores are depleted of iron. Subsequently, a decrease in the hemoglobin concentration occurs because iron is unavailable for heme synthesis. Red blood cell indices do not become abnormal for several months after tissue stores are depleted of iron.

Transferrinreceptor, löslig På ytan av samtliga celler i kroppen Celler med ökat järnbehov uttrycker fler transferrinreceptorer Mått på intracellulärt järnbehov Kvoten mellan löslig transferrinreceptor och logaritmen på ferritin särskiljer mellan järnbristanemi o sekundäranemi >1.5 järnbrist och<1.5 sekundäranemi

GI utredning av kronisk Fe-brist anemi F-Hb x 3-6 Ingående NSAID/Läkemedels-anamnes Gynekologisk anamnes Gastroskopi med px ventrikel/duodenum descendens Rektoskopi Koloskopi/Sigmoidoskopi/Kolon-rtg Ev kapselendoskopi Eksjö, föregånget av tunntarmsrtg