Akut ischemisk hjärtsjukdom Per Ladenvall Apotekarprogrammet 2011-12-08

Lärandemål Sjukdomslära Farmakologi Riskfaktorer Definition hjärtinfarkt, STEMI/non-STEMI Huvudprinciper behandling dvs Koppling sjukdomsprocess - läkemedelsbehandling Farmakologi Vilka läkemedelsgrupper är aktuella? Vanligaste/viktigaste biverkningar

Disposition Symptom Epidemiologi Ateroskleros- plaqueruptur Definitioner Revaskularisering Utredning Farmakologisk behandling Icke-farmakologisk behandling

Symptom hjärtinfarkt Bröstsmärta/obehag i bröstet. Oftast mer ont och längre duration än stabil angina Utstrålning till axlar, armar, hals, underkäke, ibland även övre delen av magen Kallsvett, illamående, svimning, lungödem, Plötslig död Tysta infarkter- inga symptom

Hjärtinfarkt epidemiologi 50000 infarkter/ år i Sverige 40% avlider i sin infarkt ffa utanför sjukhus (>10000) Av sjukhusvårdade: 30-dagars mortalitet ca 4% 1-års mortalitet ca 8%

Dödsorsaker i Sverige 2011

Ateroskleros utveckling Rökning Höga Blodfetter Diabetes Hypertoni Bukfetma Psykosocial stress

Riskfaktorer hos infarktpatienter i Sverige 1995- 2009

Inflammation bidrar till plaqueruptur Inflammation in atherosclerosis Peter Libby Nature 420, 868-874( 2002)

Rupturerat plaque

Plaqueruptur Akut kranskärlsocklusion

EKG

Ekg vid akuta koronarsyndrom

Fördelning infarkter 2009

STEMI skall få akut reperfusionsbehandling Primär PCI Trombolys på sjukhus Pre-hospital trombolys ( i ambulans)

PCI PCI = (percutaneous coronary intervention)

Fibrinolys = trombolys Streptokinas Alteplase Retiplase Metalyse Verkningsmekanism: Trombolysen aktiverar enzymet plasmin som bryter ned fibrinet i proppen Ges tillsammans med LMWH (exv Fragmin) eller Faktor Xa inhibitor (Arixtra) för att reducera risk för re-trombos

HIA vård Syftar till att övervaka patienter och behandla ev komplikationer Arytmier Hjärtsvikt Kardiogen chock Död Arytmiövervakning Förhindra och behandla livshotande ventrikulära arytmier Kontroll av symptom, blodtryck, urinproduktion mm

Akut kranskärlssjukdom= akut koronart syndrom ST-höjningsinfarkt STEMI Reperfusion Icke ST-höjningsinfarkt NSTEMI Stabilisering Revaskularisering Instabil angina + riskmarkör - riskmarkör Stabilisering Övrigt stabil koronarsjukdom Utredning esofagusrelaterade smärtor lungemboli

Definition instabil angina Syrebrist i hjärtat utan tecken till bestående myokardskada Kan ej säkert skiljas kliniskt vid första kontakt mot mindre infarkt Senaste 4 veckorna Nytillkommen svår angina Alt förvärring av tidigare effortangina Viloangina

Definition hjärtinfarkt Syrebrist i hjärtat med bestående myokardskada (förhöjda hjärtskademarkörer) Med nya EKG förändringar och/eller Typiska symptom (bröstsmärta/kallsvett/lungödem/plötslig död) o/e Ultraljud/MR med tecken på ny skada o/e Tromb vid obduktion/kranskärlsröntgen EKG mönster: ST-höjningsinfarkt Icke-ST-höjningsinfarkt

Läkemedelsbehandling akut hjärtinfarkt På akuten/i ambulansen: Syrgas Dubbel trombocythämning (ASA +P2Y12-blockerare, fn Brilique-Ticagrelor) Antikoagulation Arixtra till patienter som ej ska ha akut PCI (non-STEMI). Akut PCI pat (STEMI) får antikoagulationsbehandling på PCI lab. Betablockad Smärtlindrande, minskar syrgasbehov, minskar arytmirisk Mot smärta vid behov Nitro Morfin Vid behov Medel mot illamående, primperan Medel mot ångest, Stesolid

Förhindra nya hjärtinfarkter Förbättra flödet över täta stenoser Revaskularisering med PCI/CABG Förhindra trombotisering Blodförtunning Bromsa aterosklerosen Statin Rökstopp Kost, motion Förhindra plötslig död, bromsa motorn Betablockad Avlasta hjärtat, minska ärrvävnad ACE-hämmare

Långtidsbehandling efter hjärtinfarkt Brilique 90 mg i 12 månader ASA 75mgx1 livslångt Statin, Atorvastatin 80 mg eller Simvastatin 40 mgx1 i första hand Metoprolol 100-200 mgx1 Ramipril 1.25mgx2 (start dag efter inkomst) Måldos 10mgx1. Nitrolingual spray 0,4mg -om ej fullständigt revaskulariserad

Blodförtunning Dubbel trombocythämning (ASA + Brilique) Anti-koagulantia adjuvant till trombolys och PCI Heparin eller LMWH: Fragmin/Klexane/Arixtra I utvalda fall: Trombininhibitorer: Bivalirudin infusion GbIIa/IIIb-inhibitorer: Aggrastat infusion Tromb aspiration (suga bort tromben)

Trombocythämning

Trombocytreceptorer Platelet Platelet PAR-1 Thrombin PAR-4 GP IIb/IIIa Fibrinogen GP IIb/IIIa P2Y1 ADP P2Y12 GP IIb/IIIa TBX A2 TBXA2-R Epinephrine EPI-R Serotonin 5HT2A GP VI Collagen Anionic phospholipid surfaces GP Ia

ASA effektiv mot hjärt-kärlsjukdom

Effektiv dos ASA >75 mg!

Trombocytreceptorer Platelet Platelet PAR-1 Thrombin PAR-4 GP IIb/IIIa Fibrinogen GP IIb/IIIa P2Y1 ADP P2Y12 GP IIb/IIIa TBX A2 TBXA2-R Epinephrine EPI-R Serotonin 5HT2A GP VI Collagen Anionic phospholipid surfaces GP Ia

Clopidogrel Plavix ® Prodrug, måste metaboliseras före effekt Metabolismen varierar mellan individer CYP2C19 genotyp Irreversibel blockad P2Y12-receptorn Lång halveringstid av effekten Blödningsrisk kvarstår flera dagar efter utsättning

Jämförelse ASA vs Plavix CAPRIE 19. 000 pts, stabila, MI, stroke, PAD Jämförelse ASA vs Plavix CAPRIE 19.000 pts, stabila, MI, stroke, PAD. 3 years

Trombocytreceptorer Platelet Platelet PAR-1 Thrombin PAR-4 GP IIb/IIIa Fibrinogen GP IIb/IIIa P2Y1 ADP P2Y12 GP IIb/IIIa TBX A2 TBXA2-R Epinephrine EPI-R Serotonin 5HT2A GP VI Collagen Anionic phospholipid surfaces GP Ia

Dubbel trombocythämning. CURE-studien Dubbel trombocythämning. CURE-studien. Instabil angina/icke-ST-höjningsinfarkt Plavix ovanpå standardbehandling med ASA, heparin, nitrater, revaskularisering. Dubbel trombocythämning minskar risken med 20% (MI, stroke, cardiovasculär död). 12.000 patienter 0.14 . Placebo 0.12 0.10 RRR= 20 % ARR= 2,1% NNT = 47 P<0.0009 Clopidogrel 0.08 Cumulative risc 0.06 0.04 0.02 3 6 9 12 Months Yusuf S et al, N Engl Med 2001 Vol. 345, No 7 (494-502).

Tromboctyhämning vid akuta koronara syndrom Minskade kliniska händelser  ~25%  6-20% No Add’l D Major Bleeding In coming up with our TRA development strategy, we want to make sure it will provide patients with optimal treatment, so we've taken into consideration the way treatment of cardiovascular events has evolved. First, there was aspirin which reduced CV events by about 25%. This benefit was associated with a small risk of bleeding which we've depicted in the short column next to the orange one. Next came clopidogrel, which showed a small benefit of reducing CV events by about 6% when compared with aspirin but a much greater benefit of 20% when added on top of aspirin. However, that benefit also brought a further increased risk of bleeding. The next step is our TRA. We believe that while it is likely to offer value when used alone, its greatest benefit may be when it is added to other anti-platelet therapies, which are most often aspirin and clopidogrel. So that's the initial focus of our development plan. ↑38% Ny drog No Tx ASA + Plavix

Trombocytreceptorer Platelet Platelet PAR-1 Thrombin PAR-4 GP IIb/IIIa Fibrinogen GP IIb/IIIa P2Y1 ADP P2Y12 GP IIb/IIIa TBX A2 TBXA2-R Epinephrine EPI-R Serotonin 5HT2A GP VI Collagen Anionic phospholipid surfaces GP Ia

Prasugrel, Efient ® Blockerar P2y12-ADP receptorn Liksom clopidogrel en prodrug Mer förutsägbar effekt, ringa genetisk variation Lång halveringstid av effekten, sätt ut 7 dagar före kirurgi

TRITON-TIMI 38 PRASUGREL End point Prasugrel (%) Clopidogrel (%) HR (95% CI) p Cardiovascular death/MI/ stroke* 9.9 12.1 0.81 (0.73–0.90) <0.001 Cardiovascular death 2.1 2.4 0.89 (0.70–1.12) 0.31 Nonfatal MI 7.3 9.5 0.76 (0.67–0.85) Nonfatal stroke 1.0 1.02 (0.71–1.45) 0.93 Death from any cause 3.0 3.2 0.95 (0.78–1.16) 0.64 Urgent TVR 2.5 3.7 0.66 (0.54–0.81) Stent thrombosis 1.1 0.48 (0.36–0.64) *Primary end point Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Eng J Med 2007; 357:2001-2015.

TRITON-TIMI 38 bättre effekt – mer blödning! End point Prasugrel (%) Clopidogrel (%) HR (95% CI) p Non-CABG–related TIMI major bleeda 2.4 1.8 1.32 (1.03–1.68) 0.03 Life-threatening bleed 1.4 0.9 1.52 (1.08–2.13) 0.01 Fatal bleed 0.4 0.1 4.19 (1.58–11.11) 0.002 Major or minor TIMI bleeding 5.0 3.8 1.31 (1.11–1.56) Bleed requiring transfusion 4.0 3.0 1.34 (1.11–1.63) <0.001 CABG-related TIMI major bleedb 13.4 3.2 4.73 (1.90–11.82) a. Key safety end point b. Relates to the number of patients who underwent CABG (179 in the prasugrel group and 189 in the clopidogrel group) Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Eng J Med 2007; 357:2001-2015.

Prasugrel, Efient ® Något bättre effekt än clopidogrel Mer blödningar Ingen effekt på mortalitet Indikation ? -3handsval STEMI + stent + diabetes, ej tid stroke, Clopidogrel-”resistenta”? <75 år, > 60 kg : korttidsbehandling Övriga ? Knappast värt pengarna/blödningar

Trombocytreceptorer Platelet Platelet PAR-1 Thrombin PAR-4 GP IIb/IIIa Fibrinogen GP IIb/IIIa P2Y1 ADP P2Y12 GP IIb/IIIa TBX A2 TBXA2-R Epinephrine EPI-R Serotonin 5HT2A GP VI Collagen Anionic phospholipid surfaces GP Ia

Ticagrelor Brilique ® Reversibel blockad av P2Y12 ADP receptorn Kortverkande, måste ges i 2-dos Ger andfåddhet och AV-block (adenosin-effekt) Lite mer blödningsrisk än Clopidogrel

Sammanfattning nya trombocythämmare ASA väldokumenterad basbehandling, 75 mg P2Y12-ADP receptorblockerare: Ticagrelor, Brilique: väl dokumenterad, konsistent effekt inkl mortalitet. Viss blödningsökning, två-dos. Fn förstahandspreparat efter AKS. Clopidogrel god effekt, generiskt idag, god dokumentation, basbehandling efter PCI mot stabil angina. Prodrog, varierande effekt – genetik Prasugrel, Efient: 3e handspreparat

Stent BMS – legering av minnesmetall ”bare metal stent” Endotelialiseras inom ngn månad 12 månader Brilique alt 3-12 mån clopidogrel DES- ”drug eluting stent” Längre tid innan denna endotelialiseras 12 månader Brilique alt 12 månader clopidogrel

In stent trombos Ovanlig men livshotande komplikation hos patienter med stent Orsakar avstängt kärl- hjärtinfarkt Ökad risk hos patient med DES om plavixbehandling slutar för tidigt Anledningen till att P2Y12-ADP hämmare (ticagrelor/clopidogrel) ej ska sättas ut i förtid efter insatt stent

Sammanfattning behandling av akut koronart syndrom 1. PCI dominerande strategi vid STEMI Prehospital trombolys har en plats om <2 timmar. Tiden viktig! 2. Riskstratifiera NSTEMI och instabil angina och angiografera högriskfall. (De flesta...) 3. Kranskärlssjukdom är en kronisk, progressiv sjukdom. Rehabilitering, ACE-I, BB, dubbel trombocythämning, statiner, livsstil