Mag-tarmkanalens sjukdomar (En medicinares perspektiv) Inflammatoriska tarmsjukdomar Crohns sjukdom Ulcerös colit Mikroskopisk colit Funktionell tarmsjukdom IBS (colon irritabile) Celiaki (glutenöverkänslighet) ”Sura” magbesvär Magsår Refluxsjukdom Leversjukdomar Tumörsjukdomar

Preliminärt upplägg 0815-930 1015-1145 Refluxsjukdom Magkatarr - magsår Helicobacter pylori Glutenöverkänslighet 1015-1145 Inflammatoriska tarmsjukdomar Leversjukdomar

”Sura magar” Gastroesofageal MAGKATARR refluxsjukdom GERD Cancer ~ 35% MAGKATARR (dyspepsi) ~ 55% Cancer < 1% MAGSÅR < 10% MAGSÅRS- BAKTERIEN helicobacter pylori

PAD:s roll? Esofagit? Barretts esofagus? Dysplasi? Eosinofil esofagit? sällan kliniskt motiverat Barretts esofagus? Dysplasi? Eosinofil esofagit? Gastrit? Ingen koppling till symtom Atrofisk gastrit? Autoimmun gastrit? Helicobacterassocierad gastrit? Malignt ulcus?

Refluxsjukdom Allmänt symtom orsakade av magsäcksinnehåll i matstrupe 15-20 % har symtom minst 1 gång per vecka 4-7 % har dagliga besvär

Gastroesofageal refluxsjukdom (GERD) - Bakgrund Definition/indelning: ”tillstånd med slemhinneskada i esofagus eller förekomst av refluxutlösta symtom så svåra att livskvaliteten påverkas” (halsbränna: symtom 1-2 dagar/vecka, GERD: symtom > 2 dagar/vecka) LFN: Lindriga besvär = effekt av H2-blockerare erosiv GERD med patologisk 24-h pH-registrering (pH<4 mer än 4% av tiden) icke-erosiv GERD med patologisk 24-h pH-registrering icke-erosiv GERD med normal 24-h pH-registrering

Refluxsjukdom Insufficiens övre magmunnen minskat muskeltonus födoämnen (kaffe, te, fett, choklad, alkohol) läkemedel, stress ”hiatusbråck” svagt ligament högt bukhåletryck (graviditet, förstoppning, övervikt)

Refluxsjukdom Symtom sura uppstötningar halsbränna bröstbränna/smärtor ”klump i halsen” nattlig hosta, andningsbesvär dålig smak i munnen

Refluxsjukdom Utredning sjukhistoria ”provbehandling” med syrahämmande läkemedel pH-mätning gastroskopi

Refluxsjukdom - Utredning gastroskopi (50% har endoskopinegativ refluxsjukdom): indikationer: nydebuterade symtom hos patient >45-50 år sväljningsbesvär / alarmsymtom oklar diagnos / atypiska symtom bristfälligt terapisvar långtidsbehandling med syrahämmare (?) verifiera esofagit (utan PPI > 14 dagar) kontrollera utläkning av grad C-D-esofagit identifiera Barrets esofagus / komplikationer

Gastroesofageal refluxsjukdom Behandling Måttliga intermittenta besvär: livsstilsråd PPI eller H2-blockare, intermittent och behovsstyrd, i lägsta effektiva dos Kontinuerliga besvär samt där gastroskopi visat måttlig (grad 1-2) eller ingen esofagit eftersträva lägsta effektiva dos med PPI eller H2-blockare ev intermittent och behovsstyrd behandling.

Gastroesofageal refluxsjukdom Behandling När gastroskopi visat uttalad esofagit (grad 3-4) eller Barretts esofagus kontinuerlig behandling med fulldos PPI, överväg höjd dos vid otillräcklig effekt Operation (fundoplicatio) kan övervägas som alternativ till kontinuerlig långtidsterapi med PPI hos yngre patienter

GERD - Komplikationer Barretts esofagus premalign metaplastisk process skivepitel  cylinderepitel associerat grad och längd av syraexposition 5-10% (?) av patienter med GERD 25% inga refluxsymtom risk adenocancer (intestinal metaplasi) 40-125 x ökad risk (incidens 1/100 000) 0,5% per patientår 90-95% får aldrig esofaguscancer

GERD - Komplikationer Screening för Barrett vid långvarig GERD ? 50-årsåldern ? Om Barretts esofagus: Ingen dysplasi: gastroskopi med biopsier vartannat – vart tredje år (?) Låggradig dysplasi: gastroskopi med biopsier 1-2 ggr/år tills ingen dysplasi (?) Höggradig dysplasi: esofagectomi om multifokal endoskopisk mucosectomi, fotodynamisk terapi, argon plasma koagulation gastroskopi med biopsier var 3:e månad Kontrollprogram ej säkert visats minska risken för adenocancer

Magkatarr – magsår Vad är problemet? Magsår – symtom buksmärta hungersugningar illamående fyllnadskänsla, tidig mättnad körningar, buller aptitlöshet, m m Magkatarr – symtom buksmärta hungersugningar illamående fyllnadskänsla, tidig mättnad körningar, buller aptitlöshet, m m

Definition av ”dyspepsi” Ihållande eller återkommande smärta eller obehag som lokaliseras till den övre delen av buken Obehag: tidig mättnadskänsla fyllnadskänsla efter måltid illamående uppstötningar kräkningar rapningar 20-30 % dyspeptiska symptom i någon form 1/3 sökt läkare för besvären < 1 % använder syrahämmare

Definition av ”dyspepsi” Organisk dyspepsi tillstånd där det finns organiska förändringar som förklarar symptomen Funktionell dyspepsi tillstånd där undersökning av patienten inklusive gastroskopi samt laboratorieundersökningar inte visar tecken till någon känd sjukdom som kan förmodas att förklara patientens symptom

Dyspepsi - bakgrund refluxsjukdom ~ 35% ulcus < 10% cancer < 1% funktionell dyspepsi ~ 55% övriga orsaker ? ulcus duodeni > 90 % Helicobacter pylori ulcus ventriculi ~ 60 % Helicobacter pylori efter framgångsrik eradikering av H p har < 30% av ulcuspatienter fortsatta dyspeptiska symtom majoriteten har fluktuerande besvär

Utredning Anamnes & status: tidigare ulcus? NSAID-bruk? andra läkemedel ? identifiera alarmsymtom viktnedgång sväljningssvårigheter blödning / anemi upprepade kräkningar m fl dominerar refluxsymtom? Lab Hb, (övriga prover efter individuellt övervägande)

Utredning Gastroskopi-indikationer - absoluta: Alarmsymtom ex: viktnedgång sväljningssvårigheter blödning / anemi upprepade kräkningar hereditet gastro-intestinal cancer alla > 45-50 år med nydebuterade symtom (ACG: 55 år)

Utredning Gastroskopi-indikationer - relativa: ihållande dyspeptiska besvär hos patient < 45 år långdragna och svårbehandlade besvär orolig patient för att säkerställa diagnos*

Ulcus Duodenal-ulcus klassiska symtom hos 50% 20-60% refluxliknande symtom Hp-eradikering vid komplicerat ulcus fortsatt syrareduktion tills verifierad eradikering Ventrikel-ulcus PPI i normaldos för ulcus till endoskopiskt verifierad utläkning eradikering om Hp påvisas (70%) ifrågasätt indikation och sätt om möjligt ut eventuell NSAID / ASA (inklusive lågdos) vid stark indikation för NSAID överväg ulcusprofylax med lågdos PPI

Funktionell dyspepsi - tänkbara orsaker (1) motorikstörning dålig relaxation i fundus ofullständig tömning ofullständig bearbetning för kraftigt rörelsemönster för svagt rörelsemönster störd pacemakerfunktion ( tachy-/bradygastri)

Funktionell dyspepsi - tänkbara orsaker (2) sensorisk störning ökad känslighet för mekanisk utspänning sammandragningar kemisk retning dålig filtrering av sensoriska nervsignaler uppreglering av sensoriska nervsignaler

Funktionell dyspepsi Behandling inga läkemedel har visat sig ha bättre effekt än placebo Hp-eradikering ger ej säkerställd symtomförbättring

Helicobacter pylori Historik tidigt 1800-tal vismut mot magsår 1920-1980 spridda rapporter om fynd av spiral- formade bakterier i magsäckslemhinnan 1983 ”campylobacter pylori” odlades fram 1984 association till magsår visades 2005 Nobelpris

Helicobacter pylori Allmänt 50-80% av jordens befolkning smittade symptomlös smitta i tidig barndom oral-oral/ oral-fekal smitta låg socioekonomisk status, trångboddhet, U-länder vanligare hos äldre andel smittade ~ (åldern-20) %

Förekomst av H. pylori infektion Andel infekterade % 100 80 Developing countries 'Carrier state' from childhood infection (before 1945) 60 The prevalence of H. pylori infection differs between developed and developing countries H. pylori infection is one of the most common chronic infections in the normal population, with 7 out of 10 people infected globally.3,4 Low socioeconomic status predicts infection and the prevalence of infection is much greater in developing than in developed countries.5 Older generations tend to carry long-standing infections acquired early in life, and even in developed countries the prevalence of infection generally increases with age, such that about 50% of adults over 60 years of age may be infected. As living standards and hygiene improve, rates of infection fall, and the infection rate in adults today is probably only 1–2% in developed countries.6 However, infection is usually acquired in childhood, and indeed, most children in a southern USA study were shown to be infected by 7 years of age, with infection being more persistent in blacks than whites.7 In Ireland, H. pylori-positive children under 5 years of age, from whom the bacterium had been successfully eradicated, commonly became reinfected.8 Furthermore, in Japan, it has been shown that an increasing number of siblings is a risk factor for H. pylori infection.9 Person-to-person spread of the bacterium is poorly understood, but both faecal–oral and oral–oral routes may be involved.10 References 3 Mégraud F, Brassens-Rabble MP, Denis F et al. Seroepidemiology of Campylobacter pylori infections in various populations. J Clin Microbiol 1989;27:1870–3. 4 Dixon MF. Moderator's introduction II – pathological consequences of Helicobacter pylori infection. Scan J Gastroenterol 1996;31 Suppl:21. 5 Marshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994;89:S116–28. 6 Meihlke S, Bayerdörffer E, Lehn N et al. Helicobacter pylori reinfection in duodenal and gastric ulcer patients after antibacterial treatment. Gut 1995;37:A54. 7 Malaty HM, Berenson GS, Wattington WA et al. Helicobacter pylori acquisition in childhood: a 12-year follow-up cohort study in a bi-racial community. Gut 1997;41 Suppl:A33. 8 Rowland M, Kumar D, O'Connor P et al. Reinfection with Helicobacter pylori in children. Gut 1997;41 Suppl:A33. 9 Kikuchi S, Sakiyam T, Kurosawa M. Risk factors for H. pylori infection in Japan. Gut 1997;41 Suppl:A36. 10 Mendall MA, Pajares-Garcia J. Epidemiology and transmission of Helicobacter pylori. Current Opinions in Gastroenterology 1995;11 Suppl:1–4. 40 Rapid acquisition in childhood 20 Western countries 10 20 30 40 50 60 70 80 Ålder Marshall 1994

Sår i tolvfingertarmen Orsaker till magsår Sår i tolvfingertarmen Sår i magsäcken 5% 1% 2% 25% 3% H. pylori is a causal factor in most cases of peptic ulcer disease While only one in six individuals infected with H. pylori develops peptic ulcer disease, the bacterium is a major cause of the disease.5, 21 Over 90% of patients with duodenal ulcer and some 70% of patients with gastric ulcer are infected with H. pylori. The other major cause of peptic ulcer disease, particularly gastric ulcer disease, is the use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). However, a key common factor in ulcerogenesis is gastric acid. References 5 Marshall BJ. Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994;89:S116–28. 21 Peura DA, Graham DY. Helicobacter pylori: consensus reached: peptic ulcer is on the way to becoming an historic disease. Am J Gastroenterol 1994;89:1137–9. 2% 92% 70% H. pylori NSAID Cancer (Zollinger Ellison) Other Marshall 1994

Helicobacter pylori Diagnostik CLO-test (gastroskopi) odling ” histologi ” serologi utandningstest (UBT) faeces-antigen Vilka ska testas? ”Endast de som ska behandlas”

Other disorders possibly linked with H. pylori Digestive - Non-ulcer dyspepsia (NUD) Vascular - Ischaemic heart disease - Raynaud’s phenomenon - Headache and migraine Autoimmune - Henoch-Schönlein purpura - Sjögren’s syndrome Other - Rosacea and urticaria - Sideropaenic anaemia - Growth retardation - Amenorrhoea - Halitosis - Extragastric MALT lymphoma Other disorders possibly linked with H. pylori It is now well accepted that H. pylori has a critical causal role in the pathogenesis of peptic ulcer disease. Recently, there have been an increasing number of suggestions that H. pylori seropositivity may also be linked with several other disorders. Evidence for correlations with diseases such as non-ulcer dyspepsia and with vascular risk factors is still inconclusive.47, 48 Much further research is needed to clarify any possible relationships between the presence of H. pylori and the variety of other disorders with which it has been linked. Just as our knowledge of H. pylori has increased enormously during the last decade, so we will learn more about this bacterium in the 21st century. References 47 Talley NJ, Janssens K, Lauritsen I et al. No increase of reflux symptoms or esophagitis in patients with non-ulcer dyspepsia 12 months after Helicobacter pylori eradication. A randomized double-blind clinical trial. Gastroenterology 1998;114:G1250. 48 Danesh J, Peto R. Risk factors for coronary heart disease and infection with Helicobacter pylori: meta-analysis of 18 studies. BMJl 1998;279:1477–82.

Helicobacter pylori Vilka ska behandlas? Stark indikation aktuell eller tidigare ulcussjukdom MALT-lymfom Tveksam indikation outredd dyspepsi (”test-and-treat”) ventrikelcancer hos förstagradssläkting samt oro H p-gastrit med uttalade histologiska förändringar

Helicobacter pylori Vilka ska behandlas? Ingen indikation funktionell dyspepsi (NNT 18 – Cochrane 2005) asymtomatisk H p-infektion / profylax mot ventrikelmalignitet refluxsjukdom / långtids PPI

Helicobacter pylori Behandling PPI x 2 i kombination med två av nedanstående antibiotika nitroimidazoler (ex Flagyl) klaritromycin (Klacid) amoxicillin (Amimox) behandlingstid: en vecka ~ 90 % botas, 1 % får ny infektion Behandlingskontroll: ventrikelulcus: gastroskopi + biopsi komplicerat duodenal ulcus: UBT (faeces-antigen) övriga. individuell bedömning

Celiaki - Glutenöverkänslighet vattenolösligt äggviteämne i mjöl gliadin vete secalin råg hordein korn avlägset släktskap men skadligt avenin havre ej skadligt

Förekomst 1995 1:524 symtom (Jönköping) 1963 1: 3700 symtom (Ek) 1979 1: 1700 symtom (Hallert) 1983 1: 950 symtom (Hallert) 1986 1: 270 blodgivare (Hed) 1994 1: 305 screening (Italien) 1995 1: 588 symtom (Linköping) 1995 1:524 symtom (Jönköping) 2002 1:100 symtom (Barnklin, JKP)

Friska med "genetisk risk" ”Celiaki-Isberget" "Klinisk celiaki” symtom sjuk slemhinna Tyst celiaki ej symtom Latent celiaki ej sjuk slemhinna typiska antikroppar Friska med "genetisk risk" ? Symtom ej sjuk slemhinna typiska antikroppar Jämför !

Symtom diarré 56 % viktnedgång 55 % bristtillstånd 73 %

Symtom Övriga symtom: Övriga ”symtom”: trötthet 78 % gaser 72 % buksmärta 64 % illamående 16 % förstoppning 12 % skelettsmärta 12 % DH 10 % inga mag-tarm- 10 % symtom Övriga ”symtom”: järnbristanemi osteoporos barnlöshet depression

Diagnostik Klinisk misstanke - ”Diagnos före diet !! Lab ”rutinblodprover” bristtillsånd (järn, B-vitaminer) antikroppar transglutaminas-antikroppar (gliadin-antikroppar) genetiska markörer HLA-alleler: DQ2, DQ8

Transglutaminas-antikroppar Engelsk studie 2004-2006 (BMJ) 2000 patienter remitterade för gastroskopi hög-risk om diarré, viktnedgång eller anemi (annars låg-risk!) transglutaminas-ak på alla duodenalbiopsi på alla Resultat sens 90,9%, spec 90,9%, PPV 28,6%, NPV 99,6% 9,1% av celiakier antikropps-negativa

Histologi Biopsi KVAST ? Marsh ?? Alexander ??? gastroskopi kapselbiopsi KVAST ? Marsh ?? Alexander ???

Behandling Varför glutenfri diet ? återställer tunntarmsslemhinnan minskar symtom behandlar /motverkar bristtillstånd minskar komplikationsrisk benskörhet m m minskad risk andra autoimmun sjukdomar (?)

Behandling Kontroller / uppföljning Kontrollbiopsi bör göras: barn oklara fall / osäkert behandlingssvar hos vuxna Glutenprovokation samt 3:e biopsi kan göras: barn när primärbiopsin visat små förändringar barn < 2 år osäker diagnos

Associerade sjukdomar Dermatitis herpetiformis (”Hudceliaki”) Mikroskopisk colit Sköldkörtelsjukdom (< 15%) Diabetes mellitus typ 1 (4-8% - screening ?) Downs syndrom (5-12% - screening ?), Turner Selektiv IgA-brist (1,7-7,7%) Autoimmuna / reumatiska sjukdomar m fl

Behandling Refraktär sjukdom Framtiden compliance immunosuppression per orala proteaser (?) klyver immunförsvars-aktiverande prolin-rika peptider blockera deaminering av gluten peptider via tTG blockera bindning till HLA-DQ2/8 Immunoterapi mot glutenreaktiva t-celler