Antibiotikabehandling av infektioner under diafragma Håkan Hanberger Infektionskliniken Linköping

Definitioner av nedre UVI = akut cystit hos kvinnor UVI anses okomplicerad hos en kvinna med anatomiskt och funktionellt normala urinvägar. Sporadisk UVI: högst en antibiotikabehandlad infektion det senaste halvåret eller högst två det senaste året. Recidiverande UVI: minst två antibiotikabehandlade infektioner det senaste halvåret eller minst tre det senaste året. Asymtomatisk bakteriuri (ABU): >108 cfu/L (motsvarar 105 cfu/mL) urin av samma bakteriestam i två konsekutiva mittstråleprov i frånvaro av urinvägssymtom. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Definitioner av nedre UVI = akut cystit hos kvinnor Primärpatogena arter är den vanligaste orsaken till UVI hos individer med normala urinvägar. Till denna grupp hör Escherichia coli och Staphylococcus saprophyticus (≥106cfu/L). Sekundärpatogena arter orsakar sällan förstagångs-UVI hos individer med normala urinvägar (≥107cfu/L). Tveksamt patogena arter ingår i bakteriefloran nära uretra och orsakar sällan UVI. Urinodling: Här avses odling i mikrobiologiskt laboratorium. Dipslide (Uricult) rekommenderas inte. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Epidemiologi vid akut cystit hos kvinnor 10 % av svenska kvinnor >18 år antibiotikabehandlas för minst en akut cystit/år = ca 350 000 kvinnor. av dessa får 30-40 % ytterligare en eller flera infektioner under det följande året. Varannan kvinna får > 1 akut cystit under sitt liv > 10 % av alla infektioner i primärvården är akut cystit Information från Läkemedelsverket 2:2007

Riskfaktorer för akut cystit hos kvinnor sexuell aktivitet, användning av pessar med spermiedödande medel om modern haft upprepade urinvägsinfektioner. inget vetenskapligt stöd för att kyla, väta, kalla bad, eller lågt vätskeintag disponerar för UVI. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Naturalförlopp akut cystit hos kvinnor Akut cystit ger sällan komplikationer. Recidiverande cystit eller obehandlad ABU hos kvinnor leder ej till försämrad njurfunktion eller förhöjt blodtryck. Cirka 30 % blir symtomfria utan behandling efter 1vecka. Behandling med antibiotika syftar i första hand till att förkorta tiden med symtom. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Etiologi akut cystit hos kvinnor 70-80 % som söker för typiska symtom på akut cystit har positiv urinodling. Negativ odling - för kort blåsinkubationstid - medför låg bakteriehalt Flertalet bakterier som orsakar UVI kommer från patientens tarmflora. Primärpatogenen E. coli är vanligaste orsaken (minst 75 %) till cystit i alla åldrar Sekundärpatogena bakterier (Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis m fl) ökar i betydelse hos de äldsta. S. saprophyticus (5-10%) drabbar framför allt yngre kvinnor under sensommar och höst. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Akut Cystit hos Kvinnor Krav för empirisk diagnos Sveda Minst 2 av dessa symtom Täta trängningar Frekventa miktioner Avsaknad av genitala besvär Alla dessa villkor skall vara uppfyllda Avsaknad av feber Avsaknad av flanksmärta Information från Läkemedelsverket 2:2007

Differentialdiagnoser akut cystit Uretrit pga sexuellt överförd infektion (STD) Vulvit/vulvovaginit orsakad av t ex Candida albicans eller Herpes simplex Icke infektiösa orsaker såsom atrofiska slemhinnor, lokal avkylning eller överdriven underlivshygien, prolaps, cystocele, allergisk reaktion, tumörsjukdom Pyelonefrit Information från Läkemedelsverket 2:2007

Urinvägspatogena bakterier och deras antibiotikaresistens   E.coli S.saproph. K.pneumoniae P.mirabilis E.faecalis P.aerug Ampicillin/Amoxicillin 25 <1 - 5 Cefadroxil / cefalexin 2 3 Ceftibuten Kinoloner1 5-10 5-15 Fosfomycin2 1 DS Nitrofurantoin Pivmecillinam 3-5 Trimetoprim 15 10-15 TrimSulfa Information från Läkemedelsverket 2:2007

ResNet 2006: E.coli

Figure 4.10. Resistance rates (% R and I) to fluoroquinolones in Escherichia coli in Europe 2005. Data from EARSS (www.earss.rivm.nl 2006-04-20).

Invasiva E. coli isolat Armed 2003-2004 resistenta mot 3:e generationens cefalosporiner Egypten 72% Jordanien 28% Turkiet 25% Libanon 21% Borg, M et al, Euro Surveill. 2006 Jul 20;11(7)

Urinvägspatogena bakterier och deras antibiotikaresistens   E.coli S.saproph. K.pneumoniae P.mirabilis E.faecalis P.aerug Ampicillin/Amoxicillin 25 <1 - 5 Cefadroxil / cefalexin 2 3 Ceftibuten Kinoloner1 5-10 5-15 Fosfomycin2 1 DS Nitrofurantoin Pivmecillinam 3-5 Trimetoprim 15 10-15 TrimSulfa 75 % av E. coli är helkänsliga Inflödet av multiresistenta bakterier från utlandet ökar. Valet av empirisk behandling av nedre UVI måste därför regelbundet omprövas. Det lokala mikrobiologiska laboratoriet har ett stort ansvar för att tillhandahålla aktuell information om det lokala resistensläget. Information från Läkemedelsverket 2:2007

När skall jag odla vid akut cystit? Behandlingssvikt (oförändrade symtom trots behandling 3-5 dygn) Recidiv inom 1-2 månader Cystit i nära anslutning till sjukhusvistelse Cystit i nära anslutning till utlandsvistelse Misstanke om pyelonefrit Graviditet Information från Läkemedelsverket 2:2007

Utredning av kvinnor med recidiverande cystit Anamnes: miktionsmönster, urinflöde och eventuell förekomst av urininkontinens. Om misstanke om blåsdysfunktion görs en urodynamisk utredning med registrering av urinflödesprofil och maximalt urinflöde samt mätning av residualurin med ultraljud. Rutinmässig utredning av urinvägarna med urografi/ultraljud eller cystoskopi rekommenderas inte. Episoder av akut pyelonefrit ökar däremot indikationen för utredning. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Utredning av kvinnor med recidiverande cystit Vid upprepade infektioner orsakade av ureasproducerande (stenbildande) bakterier (t ex Proteus spp, Morganella morganii, Corynebacterium urealyticum) bör alltid urografi och cystoskopi göras för att utesluta konkrement i njurbäcken eller urinblåsa. Gynekologisk undersökning rekommenderas för särskilt äldre kvinnor för att utesluta gynekologiska avvikelser som tumör, prolaps och atrofiska slemhinnor predisponera för UVI. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Kvalitetsgradering av evidens (efter NHS Research and Developement, 1999; http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp#levels). 1 a Systematisk analys av randomiserade kontrollerade studier med homogenicitet 1 b Minst en stor randomiserad kontrollerad studie 1 c ”Allt eller intet” uppfylls när alla patienter dog innan behandlingen blev tillgänglig men några överlever med behandlingen, eller – några överlevde utan behandling men med behandling överlever alla 2 a Systematisk analys av kohortstudier med homogenicitet 2 b Individuella kohortstudier inklusive randomiserade kontrollerade studier med lågt bevisvärde (låg kvalitet, vida konfidensintervall, låg inklusion av vissa subgrupper i en studie etc.) 2 c ”Utfallsstudier” (”Outcomes Research”) 3 a Systematisk analys av fall-kontrollstudier med homogenicitet 3 b Individuella fall-kontrollstudier 4 Fallserier med fall-kontrollstudier och kohortstudier med låg kvalitet 5 Expertsynpunkter utan kritiska analyser eller baserade på fysiologi etc. Gradering av rekommendationer A Baseras på evidensgrad 1a, b eller c B Baseras på evidensgrad 2a, b och c samt 3a och b C Baseras på evidensgrad 4 D Baseras på evidensgrad 5

Läkemedel Dosering Behandlingstid (dygn) Rekommen-dationsgrad Förstahandsalternativ pivmecillinam 400mg x 2 200 mg x 3 200 mg x 2 3 5 7 A D Nitrofurantoin 50 mg x 3 Övriga alternativ trimetoprim 160 mg x 2 300 mg x 1 cefadroxil 0,5g x 2 eller 1 g x 1 cefalexin 0,5 g x 2 . Information från Läkemedelsverket 2:2007

Läkemedel Dosering Behandlingstid (dygn) Rekommen-dationsgrad Förstahandsalternativ pivmecillinam 400mg x 2 200 mg x 3 200 mg x 2 3 5 7 A D Nitrofurantoin 50 mg x 3 Övriga alternativ trimetoprim 160 mg x 2 300 mg x 1 cefadroxil 0,5g x 2 eller 1 g x 1 cefalexin 0,5 g x 2 . Information från Läkemedelsverket 2:2007

Antibiotikaprofylax Reinfektionsprofylax med trimetoprim (100 mg) eller nitrofurantoin (50 mg) är väldokumenterad med få genombrottsinfektioner och god tolerans. Mindre väl dokumenterade preparat är cefadroxil/cefalexin (250-500 mg). - En tablett tas i anslutning till samlag eller regelbundet till natten efter blåstömning. - Effekten kvarstår det närmaste dygnet. - Profylaxen bör utvärderas efter 4-6 månader och kan då i regel avslutas. Östrogen Det finns vetenskapligt stöd för att lokalt applicerat östrogen kan ha profylaktisk effekt mot recidiverande cystit hos äldre kvinnor. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Metenaminhippurat Det finns inte tillräckligt vetenskapligt stöd för att rekommendera användning av metenaminhippurat som profylax till patienter med återkommande UVI. Tranbär Det finns inget godkänt läkemedel/naturläkemedel innehållande transbärsjuice eller extrakt av tranbär. Tillgänglig dokumentation ger ej stöd för rekommendation av produkterna som profylax mot återkommande UVI. Patienter som behandlas med warfarin bör inte använda tranbärsprodukter på grund av interaktionsrisk. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Rekommenderade antibiotika, dosering och behandlingstid vid akut cystit och ABU hos gravida. pivmecillinam 200 mg x 3 (5 dygn) (Rekommendationsgrad D) nitrofurantoin 50 mg x 3 (5 dygn) (rekommenderas ej i omedelbar anslutning till förlossningen eller under första månaden efter förlossningen om modern ammar) (Rekommendationsgrad D) cefadroxil 0,5 g x 2 eller 1g x 1 (5 dygn) (Rekommendationsgrad D) cefalexin 500 mg x 2 (5 dygn) (Rekommendationsgrad D) trimetoprim 300 mg x 1 eller 160 mg x 2 (3 dygn) (endast i trimester 2 och 3 och efter resistensbestämning). (Rekommendationsgrad D)

ResNet 2006: K.pneumoniae

Signifikant bakteriuri Symptom: 106 cfu/L E. coli S. saprofyticus Män Symptom: 107 cfu/L Proteus, Klebsiella, Pseudomonas Ej symptom: 108 cfu/L x 2 Samma bakterieart

Fall 30-årig kvinna Eva 30 år söker pga trängningar och sveda vid vattenkastning sedan 1 dygn. Sedan tonåren har Eva haft upprepade cystiter. Senaste halvåret 2 symtomgivande nedre UVI som framgångsrikt behandlats med Trimetoprim. Recidiverande UVI = minst 2 infektioner det senaste halvåret eller minst 3 det senaste året. Urinstickor: urin-Albumin + urin-Hb ++ urin-LPK +++ urin-Nitrit pos

Fall 30-årig kvinna Vilken behandling väljer du ? 1. Trimetoprim eftersom det fungerat tidigare 2. Bactrim (”brett, bra, billigt”) i 2 veckors kur 3. Mecillinam 4. Cefadroxil 5. Ciproxin 250 mg x 2 x III

Läkemedel Dosering Behandlingstid (dygn) Rekommen-dationsgrad Förstahandsalternativ pivmecillinam 400mg x 2 200 mg x 3 200 mg x 2 3 5 7 A D Nitrofurantoin Övriga alternativ 50 mg x 3 trimetoprim 160 mg x 2 300 mg x 1 cefadroxil 0,5g x 2 eller 1 g x 1 cefalexin 0,5 g x 2

RECIDIVERANDE CYSTIT, Kvinnor Behandling Som vid sporadisk cystit. Längre antibiotikakurer än 3-5 dygn ger inte bättre resultat och minskar inte heller risken för återfall. Undvik att ge samma preparat som vid närmast föregående tillfälle på grund av ökad risk för resistens hos infekterande bakterie.

UVI hos män UVI hos män betraktas som komplicerad, eftersom prostata ofta är medengagerad i infektionen. Kronisk bakteriell prostatit utan klassiska prostatitsymtom är den vanligaste orsaken till recidiverande UVI hos män. Infektionsepisoderna orsakas i regel av samma bakteriestam, vilket indikerar ett kroniskt infektionsfokus i urinvägarna.

UVI hos män E. coli orsakar cirka 80% av infektionerna. Vårdrelaterad UVI orsakas ofta av andra bakteriearter, som ej sällan är multiresistenta. Diagnostik Nitrit- och granulocytesterastest på urinen Urinodling för art- och resistensbestämning görs alltid Sällan kontamination vid provtagningen, varför 103 bakterier per ml urin utgör diagnostisk gräns för UVI Blododling på sjukhus (febril UVI)

UVI hos män Kinoloner (500mgx2) och trimetoprim (160mgx2) ger goda koncentrationer i såväl prostatavävnad som prostatasekret. Behandlingstid: 2 veckor oavsett infektionstyp (febril UVI eller enbart distala urinvägsbesvär) Betalaktam antibiotika som cefalosporiner och mecillinam samt nitrofurantoin penetrerar prostata dåligt och bör därför undvikas för peroral behandling av UVI hos män. Trimetoprim-sulfa har inga terapeutiska fördelar framför trimetoprim, eftersom sulfakomponenten ger mycket låga koncentrationer i prostata. Medför risk för sulfarelaterade biverkningar, som ibland kan vara allvarliga.

UVI hos män Utredning Vid komplikationsfritt förlopp är utredning med urografi och cystoskopi inte nödvändig. Vid tidigt symtomgivande recidiv efter behandling av febril UVI eller vid upprepade infektioner med stenbildande bakterier (t ex Proteus) bör utredning med urografi/cystoskopi initieras. Urinflödesmätning och residualurinbestämning med ultraljud bör genomföras, framför allt vid anamnes på miktionsbesvär.

Pyelonefrit hos kvinnor Etiologi E. coli orsakar ungefär 90% av de samhällsförvärvade infektionerna. Vårdrelaterade och komplicerade infektioner orsakas ofta av andra bakteriearter, som ej sällan är resistenta mot många antibiotika. Diagnostik Nitrit- och granulocytesterastest på urinen Urinodling för art- och resistensbestämning görs alltid Blododling på sjukhus CRP om nivån på infektionen är osäker kreatinin för bedömning av njurfunktionen med hänsyn till eventuell dosreduktion av antibiotika

Pyelonefrit hos kvinnor Eftersom prevalensen asymtomatisk bakteriuri är hög hos äldre kvinnor, så är det inte säkert att nitrit-positiv urin alltid innebär att feber hos dessa patienter har sitt ursprung i urinvägarna. Behandling Behandlingstid: 10-14 dagar. (Studier pågår för att utreda om behandlingen kan kortas till 7 dagar): Effekten av kortare kurer är dåligt dokumenterad. Överväg dosreduktion vid sänkt njurfunktion och för dem som är äldre än 70 år. Intravenöst: Ciprofloxacin 400mgx 2iv/Cefotaxim 1gx3iv (Cefuroxim 1,5gx 3iv) + ev engångsdos aminoglykosid Oralt:1a hands val: T. Ciprofloxacin 500 mg x 2 2a hands val: T Cedax 400mg x 1 (T TMP-SMX) Vårdrelaterad/komplicerad: Cefotaxim/Ceftazidim/Ciprofloxacin

Cefotaxim eller Cefuroxim ? Escherichia coli Cefotaxim eller Cefuroxim ? Artrelaterad brytpunkter Artrelaterad brytpunkter S< 8 S<1 R>8 R>2 *Cefuroxime Enterobacteriaceae breakpoints are valid for Escherichia coli and Klebsiella spp in infections originating in the urinary tract and for a dosage of 1.5 g x 3 or more.

Cefotaxim eller Cefuroxim ? Cefotaxim >> Cefuroxim Escherichia coli Cefotaxim eller Cefuroxim ? E. Coli Cefotaxim >> Cefuroxim Artrelaterad brytpunkter Artrelaterad brytpunkter S< 8 S<1 R>8 R>2 *Cefuroxime Enterobacteriaceae breakpoints are valid for Escherichia coli and Klebsiella spp in infections originating in the urinary tract and for a dosage of 1.5 g x 3 or more.

Escherichia coli Behandlingsalternativ vid övre UVI & sepsis cefotaxim (Claforan®) ciprofloxacin (Ciproxin®) Alternativ 2 ceftriaxon (Rocephalin®) imipenem (Tienam®) meropenem (Meronem®) TMP/SMX (Eusaprim®) aminoglykosid (Garamycin® Nebcina®) Behandlingsalternativ vid infektioner från www.internetmedicin, Antibiotika vuxna, patogener

Pyelonefrit hos kvinnor Uppföljning Efterkontroll för att konstatera klinisk och bakteriologisk utläkning görs 2-4 veckor efter avslutad behandling. Utredning Akut urografi vid misstanke på avstängd pyelonefrit eller njurabscess (terapisvikt trots adekvat antibiotikabehandling). Kvinnor med förstagångspyelonefrit som läker ut komplikationsfritt behöver ej utredas. Vid recidiverande pyelonefrit rekommenderas radiologisk utredning med urografi eller ultraljud.

Nedre urinvägsinfektion (UVI) hos kvinnor Huvudbudskap I Akut cystit är i de allra flesta fall ofarligt och ca 30 % av patienterna blir symtomfria utan behandling efter 1 vecka. Behandling med antibiotika syftar i första hand till att förkorta tiden med symtom. Anamnesen är betydelsefull. Vid typiska, nytillkomna symtom (sveda, täta trängningar, frekventa miktioner) hos icke gravid kvinna krävs i regel ingen ytterligare diagnostik. Det lokala resistensläget och patientens ålder och njurfunktion är faktorer som påverkar valet av antibiotikum. Information från Läkemedelsverket 2:2007

Nedre urinvägsinfektion (UVI) hos kvinnor Huvudbudskap II Pivmecillinam och nitrofurantoin är likvärdiga förstahandspreparat med låg resistens hos E. coli. Trots högre resistens kan trimetoprim fortfarande övervägas för empirisk terapi. 3-5 dygns behandling är oftast tillräcklig. Vid misstänkt cystit hos gravida skall urinodling göras på bakteriologisk laboratorium och behandling påbörjas utan att invänta odlingssvar. Asymtomatisk bakteriuri skall inte antibiotikabehandlas utom under graviditet. Starkt luktande urin och ospecifika symtom som oro och förvirring hos äldre i vård och omsorg tyder inte på behandlingskrävande nedre UVI. Metenaminhippurat rekommenderas inte som profylax mot recidiverande cystit. Information från Läkemedelsverket 2:2007