Könshormoner och antikonception Jessica Bah Rösman Avd för Farmakologi Basal och tillämpad farmakologi HT 2004

Föreläsningen Fysiologi Frisättningsregl-Menstruationscykeln Sjukdomar Farmakologiska klasser/Behandling

Könshormoner Tillhör gruppen steroidhormoner Glukokortikoider Mineralkortikoider Androgener Östrogener Progestiner

Progestestiner Progesteron Binder till progesteronreceptorn Insöndras bl a från gulekroppen (corpus luteum)

Progesteron Fysiologiska effekter : Menstruationscykeln Reproduktionsorgan Graviditet Brösttillväxt CNS

Östrogener Östradiol Östron Östriol Två receptortyper: Ovariellt Mest potenta Östron Menopausala östrogenet Östriol Två receptortyper: ERalfa ERbeta

Östrogen Fysiologiska effekter: Pubertet Reglering av menstruationscykeln Reproduktionsorganen Metabola effekter Koagulationssystemet CNS

Androgener Testosteron Dihydrotestosteron Androstenedion Mest potenta Androstenedion Dehydroandrosteron (DHEA) Binder till androgenreceptorn Maskuliniserande effekter

Androgener Fysiologiska effekter: Prenatal könsdifferentiering Pubertet Acne Ökad libido Aggression Bukfetma

Könshormoner Syntes ffa i testiklar och ovarier Även i binjuren och i fettväv Aromatisering av androgener till östrogener styrs av enzymet AROMATAS

Dihydro-epiandrosteron Syntes Kolesterol Pregnenolon 17αOH-pregnenolon Progesteron Estradiol Dihydro-epiandrosteron Aroimatas 17αOH-progesteron Androstenedion Estron Dihydro-testosteron 5alfa-reduktas Testosteron Estriol

Könshormoner Binder till sexhormon-bindande globulin (SHBG) och albumin i blodet Endast fritt könshormon kan utöva sin effekt

Verkningsmekanism Cytoplasma Kärnan Steroidhormon Steroidreceptor DNA

Könshormoner Testosteron i huvudsak ett prohormon – binder inte så starkt till AR Dihydrotestosteron utövar den största eff- 10ggr starkare bindn till rec. Testosteron – Dihydrotestosteron av 5alfa-reduktas.

Könshormoner Felaktigt 5alfa-reduktas eller avsaknad av leder till kvinnlig fenotyp Inga av könshormonerna helt specifika för sina resp receptorer pga de strukturella likheterna Progesteron kan ha vissa androgena effekter exv

Könshormoner Östrogenreceptorerna de mest studerade Förutom inbindning av ligand och dimerisering binder även andra faktorer till receptor komplexet

Frisättningsreglering - - Hypothalamus GnRH + - Hypofysen - Östrogener och progesteron Testosteron LH och FSH + + Testiklarna Äggstockarna

Progesteron (+östrogen) Menstruationscykeln Östrogen Progesteron (+östrogen) Ägglossning Menstruation FSH LH Ö P Ovuleringsfas Lutealfas Follikelfas

Sjukdomar Störning i hypotalamus-hypofysaxeln Abnormal tillväxt av hormonproducerande vävnad Minskad hormonproduktion

Störning i hyptalamus-hypofysaxeln Polycystiska ovarier (PCO) Anovulation Ökade nivåer av serum androgen Hirsutism, acne, oregelbunden mens Behandlas m anti-androgener och gestagener (syntetiskt progesteron)

Störning i hyptalamus-hypofysaxeln Prolaktinom Tumör i hypofysen Ökad prolaktinhalt leder till minskad östrogensyntes Prolaktin hämmar GnRH frisättning Samt en utträngningseff

Abnormal tillväxt av hormonproducerande vävnad Bröstcancer Uttrycker ER, stimuleras av östrogen Behandlas med ER-hämmare Prostatacancer Benign prostatahyperplasi Beror av dihydrotestosteronsyntes Hämma 5alfa-reduktas el ge antiandrogener Endometrios Beh med GnRH-agonister

Minskad hormonproduktion Hypogonadism Skadad könshormonsproduktion innan pubertet, patient genomgår ej sexuell mognad Menopaus Inga folliklar kvar i äggstockarna Värmeflusher, vaginal torrhet, hudatrofi, osteoporos, minskad libido

Farmakologi Inhibitorer av gonadala hormoner Receptorantagonister GnRH-agonister 5alfa-reduktashämmare Aromatashämmare Receptorantagonister SERM Androgenrec.antagonister Hormoner och hormonanaloger Östrogen Androgener Antikonception

GnRH-agonister Kontinuelig administration av GnRH hämmar frisättning av LH och FSH Intermittent beh kan verka ägglossningsstimulerande (mot infertilitet) Behandling av hormonberoende tumörer Bröstcancer och prostatacancer Biverkningar: Bl a sänkt libido, osteoporos, torr hud, hjärtklappning, nedstämdhet Preparatexempel: Goserelin- Zoladex® (även mot endometrios) Buserelin- Suprefact® Triptorelin- Decapeptyl® (även mot endometrios)

5alfa-reduktashämmare Hämmar konvertering av testosteron till dihydrotestosteron Hämmad prostatatillväxt Biverkningar: Impotens, sänkt libido, svårighet med sädesavg, ömmande bröst Preparatexempel: Finasterid- Proscar® Dutasterid- Avodart®

Aromatashämmare Hämmar aromatisering av testosteron till östrogen I behandling mot bröstcancer Biverkningar: Blodvallningar, ökad svettning, håravfall, depression, vätskeansamling mm Preparatexempel: Anastrozole- Arimidex® Letrozole- Femar® Exemestane- Aromasin®

Selektiva östrogenreceptor-modulatorer (SERM) Både agonist och antagonist, samma substans stim östrogeneffekter i vissa vävnader och hämmar den i andra I behandling mot: Bröstcancer, osteoporos, ovuleringsstimulering Biverkningar: Vattenretention, värmevallningar bl a Preparatexempel: Tamoxifen- Nolvadex® Fulvestrant- Faslodex® Raloxifen- Evista® (Mot osteoporos) Klomifen- Pergotime®(Ovuleringsstim)

Androgenreceptorantagonister Hämmar kompetitivt inbindn. av androgener till receptorn I behandling av: Hirsutism Metastasisk prostatacancer Preparatexempel: Flutamid- Flutamid® Cyproteron acetat- Androcur® (progestin!) (Spironolakton) Diane® Lkm mot acne hos kvinnor Innehåller cyproteron acetat samt östrogen

Progesteronreceptorantagonist Blockerar PR Avbryter graviditetsutveckling i 1:a trimestern Sk abortpiller Mifepriston-Mifegyne® Ges ihop med prostaglandinanalog som ger kontraktioner i livmodern

Östrogen Östrogen ffa i behandling mot menopaussymptom, även vid hypogonadism Risker: Bröstcancer Kardiovaskulära events Demens Fördelar: Minskad risk för coloncancer Minskad osteoporos

Androgener Hypogonadism Preparatexempel: Testosteron- Atmos®, Testogel® m fl

Antikonception Sedan 1964 i Sverige Kombinationspiller Gestagenmetoder Enfas Två/trefas Gestagenmetoder Minipiller P-stav P-spruta P-spiral Dagen-efter-pilller

Kombinationspiller Dos Monofasiska Dag Bifasiska Dag Trifasiska Dag 1 Östrogen Gestagen Dag Bifasiska Dag Trifasiska Dag 1 7 14 21

Kombinationspiller Preparatexempel: Desolett® Yasmin® Follimin® Trionetta® m fl

Gestagenmetoder Minipiller P-stav P-spruta P-spiral Tas alla dagar Ffa sekundära effekter Endast begränsad eff på ägglossning Mini-Pe® P-stav Implantation subkutant, effekt beroende av vikt Kan bäras i 5 år Implanon®, Norplant® P-spruta Fullständig hämning av ovulationen Ges var tredje månad Depo-Provera® P-spiral Intrauterint Lokal gestageneffekt Levonova®

Akut p-piller 2 registrerade i Sverige - levonorgestrel Tas inom 72 h Norlevo Postinor Tas inom 72 h Yuzpe-metoden 2 tabl av komb.typ 2ggr med 12 h mellanrum 97-99% säkert Fler biverkningar Akut p-piller 1 tabl 2ggr med 12 h mellanrum Säkrare än Yuzpe

Antikonception Biverkningar Östrogen: Gestagen Illamående, ödem, flytningar Ökad risk för bröstcancer och livmodercancer Ökad risk för trombos (djup ventrombos) Måttlig blodtrycksökning Gestagen Viktuppgång (ökad aptit), nedstämdhet, minskad sexlist, akne, PMS-liknande besvär

Antikonception Biverkningar forts Interaktioner: Östrogen & Gestagen: Blödningsrubbningar Leverpåverkan Interaktioner: Antibiotika och antiepileptika kan påverka nedbrytning av hormonerna och således också dess effekter

Manlig antikonception Uppnå sk azoospermi, dvs inga spermier i ejakulatet Finns inga registrerade lkm i dag Testosteron enantat Minskar gonadotropinfrisättning (ffa FSH) End 60% av männen som blivit azoospermiska i studier Biv acne, polycytemi(=ökad mängd röda blodkroppar), viktuppgång Testa kombination av progestin+testosteron

Frågor? jessica.bah-rosman@pharm.gu.se