Vladimir Lazarevic, Hematologi och Koagulations Kliniken, SUS, Lund Schnitzlers syndrom Vladimir Lazarevic, Hematologi och Koagulations Kliniken, SUS, Lund

Disclosures Konsultuppdrag/advisory board/betalda föreläsningar; Inga Forskningsstöd; Ingen

Schnitzlers syndrom Helene Schnitzler, 1972, första beskrivning Schnitzlers syndrome-unknown, rare but treatable. Lazarevic V, Markuszewska A, Stenberg B, Häggroth J. Lakartidningen. 2008 Nov 12-18;105(46):3348-51

Schnitzlers syndrom Varför kan det vara intressant för en hematolog? IgM M-komponent + hudförändringar (urtikaria) Tillhör utredning av MGUS (IgM) (remisspatienter) “Farliga små M-komponenter” (AL Amyloidos, hyposekretoriskt MM, IgM MM, POEMS, AESOP, MW, B cells NHL)

Schnitzlers syndrom Vad är Schnitzlers syndrom ? Hos vilka patienter ska man misstänka Schintzlers syndrom ? Hur ska man ställa diagnos ? Hur ska man behandla patienter med Schnitzlers Syndrom ? Hur ska man följa upp patienter med Schnitzlers Syndrom ?

Schnitzlers syndrom Diagnosen Schnitzlers syndrom kan fastställas vid samtidig förekomst av båda huvudkriterierna och två eller fler av underkriterierna efter uteslutning av alternativa orsaker (Lipsker et al 2010) Huvudkriterier • Kronisk urtikaria (hives, nettlerash) • Monoklonalt IgM (eller sällan IgG) Underkriterier • Intermittent feber • Artrit/artralgi • Bensmärta • Lymfadenopati • Hepato- och/eller splenomegali • Förhöjd SR och/eller leukocytos • Avvikande benstruktur (i radiologisk eller histologisk undersökning)

Schnitzlers syndrom Strasbourg kriteria (2013) Major: Kronisk urtikariell utslag IgM eller IgG M-komponent Minor: Återkommande feber (>38C, oförklarlig, ofta kommer tilsammans med utslag, men inte obligatorisk) Objektiva fynd på benstruktur med eller utan smärta (scintigrafi, MR, ökad ALP) Neutrofil infiltrat i dermis (hudbiopsi) (Medicine 2009,88,21-33) utan fibrinoid nekros eller betydande dermal ödem Leukocytos med/eller hög CRP (Lkc >10, CRP >30)

Schnitzlers syndrom Definitiv diagnos: 2 major kriteria + minst 2 (om IgM) minor kriteria eller 3 minor kriteria (om IgG) Sannolik diagnos (“probable”): 2 major kriteria + 1 minor kriteria (om IgM) eller 2 minor kriteria (om IgG)

Schnitzlers syndrom

Schnitzlers syndrom

Schnitzlers syndrom

Schnitzlers syndrom Differential diagnoser • Stills sjukdom hos vuxen (adult onset of Stills disease) • Kryopyrinassocierade periodiska syndrom: FCAS (familial cold autoinflammatory syndrome), CINCA (chronic infantile neurological cutaneous and articular syndrome), MWS (Muckle– Wells syndrome) • POEMS-syndromet (polyneuropathy, organomegaly, endocrinopathy, M-protein, skin changes) • AESOP(adenopathy and extensive skin patch overlying a plasmacytoma) • Förvärvad brist på C1-esterasinhibitor • SLE • Hypokomplementemisk urtikariell vaskulit • Maligniteter: Waldenströms makroglobulinemi, lymfom, myelom • Infektioner • Kryoglobulinemi, CAD • Scleromyxedema, planar xantoma, nekrobiotisk xantogranuloma, Sweet syndrom • Mastocytos

Schnitzlers syndrom Orsaken är fortfarande okänd Män>kvinnor, oftast > 50 år, ej smitsamm, ej ärtflig Flesta fall I Europa, beskriven i Japan, Australia, Nordamerika, > 200 fall beskrivna Monoklonal antikropp orsakar rash. IgM-κ antihud autoantikroppar har påträffats med Western blotting i epidermis. Monoklonal IgM depositer fanns i huden kring basalmembran eller kapillär vägg i ca 25 % av patienter. Andra teori är att vissa cytokiner spelar viktigt roll i pathofysiologi. Högre nivåer av IL-6, GM-CSF och G-CSF har beskrivits, men IL-1 tros vara nyckelspelare. Ökad angiogenes (hög VEGF) och benbildning

Schnitzlers syndrom Steroider NSAID Colchicine, Chloroquine IVIG, plasmaferes, Azatioprin, Klorambucil, Cyklofosfamid, Thalidomid, Mabthera PUVA Pefloxacine Anakinra (Kineret®) Canalinumab (Ilaris®) Tocillzumab (RoActemra®)

Schnitzlers syndrom Colchicine 1-2mg/dag, 6 månader NSAID (ibuprofen) för led/skelettsmärta Hydroxychloroquine för ledsmärta/artrit Anakinra 100mg sc /dag Glesa ut itll vad Efter 2 år utsättning och övergång till Colchicine på försök

Schnitzlers syndrom

Schnitzlers syndrom

Schnitzlers syndrom före och efter behandling med Anakinra ( Il-1-receptor antagonist) Tinazzi E et al Autoimmunity Reiews 2011

Schnitzlers syndrom Uppföljning obligatoriskt Symtom återkommer strax efter utsättning av läkemedel Klinisk undersökning, blodstatus, diff, CRP var 3:e månad MGUS uppföljning som rekkomenderats enligt internationella/svenska riktlinjer

Schnitzlers syndrom Risk för AA Amyloidos (hos obehandlade patienter) Risk för utveckling till lymfoproliferativ sjukdom som är inte större än på vanlig MGUS

Schnitzlers syndrom Konklusion Okänd patogenes och ingen specifik test Sannolikt underdiagnosticerad Krävs uppmärksamhet! Gör alltid klinisk undersökning av patient med MGUS och hudförändringar (speciellt med urtikaria och IgM) och överväg hudbiopsi ! Glöm inte att även små M-komponenter kan dölja allvarlig sjukdom ! Samarbeta med hudläkare, reumatolog eller allergolog (remittera för behandling) Dramatisk, snabb och bibehållen effekt av Anakinra ( förbättrad QoL)

Schnitzlers syndrom Rekkomenderat litteratur: Merlini P, Stone MJ, Dangerous small B-cell clones. Blood. 2006 Oct 15;108(8):2520-30. Rongioletti F, Patterson JW, Rebora A. The histological and pathogenetic spectrum of cutaneous disease in monoclonal gammopathies. J Cutan Pathol 2008; 35: 705–721. www.schnitzlerssyndrome.com Simon A, Asli B, Braun-Falco M, De Koning H, Fermand J-P, Grattan C, Krause K, Lachmann H, Lenormand C, Martinez-Taboada V, Maurer M, Peters M, Rizzi R, Rongioletti F, Ruzicka T, Schnitzler L, Schubert B, Sibilia J, Lipsker D. Schnitzler’s syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy 2013; 68: 562–568. Schnitzler syndrome-an under diagnosed clinical entity. Jain T, Offord CP, Kyle R, Dingli D. Haematologica. 2013 Jun 28. [Epub ahead of print]

För att livet ska bli mer komplicerad! Bildspel på hudsjukdomar som har ökad samband med M-proteiner

Scleromyxödem Marshall Ket al Cutis 2010

Scleromyxedema

Scleromyxödem Marshall Ket al Cutis 2010

(A) Periorbital xanthogranulomata in patient 1 several weeks after surgery; (B) subcutaneous planar xanthomata over left scapular region in patient 1. (A) Periorbital xanthogranulomata in patient 1 several weeks after surgery; (B) subcutaneous planar xanthomata over left scapular region in patient 1. Jeziorska M et al. J Clin Pathol 2003;56:64-68 Copyright © by the BMJ Publishing Group Ltd & Association of Clinical Pathologists. All rights reserved.

Periorbital xanthogranulomata in patient 2. Jeziorska M et al. J Clin Pathol 2003;56:64-68 Copyright © by the BMJ Publishing Group Ltd & Association of Clinical Pathologists. All rights reserved.

Xantomatosis

Cryoglobulinemi. Ramos-Casals M et al Lancet 2011

Tedeschi A et al Blood Reviews 2007

Pyoderma gangrenosum Dabade TS et al Dermatol Ther 2011

AESOP(adenopathy and extensive skin patch overlying a plasmacytoma)

Follicular spicules of the nose

Clarkson´s disease (capillary leak syndrome); > 85% have MGUS IgG, k