Hämatologi på vårdcentral Billingehus januari 2013 Rolf Svensson Överläkare Skövde

Varningstecken anemi Bi-trilineär cytopeni Macrocytos Etylism, myelodysplastiskt syndrom, B12-folsyrabrist Macrocytos Etylism, MDS, B12-folsyrabrist Bi-trilineär cytos Blodmalignitet, polycytemia med järnbrist Anmärkningar på röda blodbilden Schizocyter (TTP), inklusionskroppar (hämoglobinopathi?) Grav microcytos Thalassemia minor?

hämatopoes myelopoetisk stamcell retikulocyt erytrocyt pluripotent granulocyt monocyt makrofag trombocyter megakariocyt T-lymfocyter plasmacell lymfocytär stamcell B-lymfocyt

alkohol B12-folsyrabrist MDS MPS

Fallbeskrivning 77-årig, ensamstående kvinna, opererad med sigmoideumresektion pga cancer i övergången sigmoideum-rectum för 5 år sedan. Postoperativt strålbehandlad och reopererad 6 mån. senare. kommer för bedömning av ev. parkinsonsjukdom.

Fallbeskrivning Status: Kortvuxen, vithårig, god kontakt men svårt att konkretisera symptom, behöver komplettera efter betänketid. Cor/pulm ua, BT 140/80 Neurologiskt små, trippande steg, vändningar ua, mycket dålig medrörlighet spec. hö sida, uttalad grovvågig tremor hö hand och fot lättare på vä sida, kugghjulsrigiditet i armbågar, maskansikte. Vibrationssinne nedsatt distalt i båda benen inkl. knähöjd.

Fallbeskrivning 21 c Lab: Hb 116 g/l, MCV 69, MCHC 320 (320-360), LPK 5,6, TPK 183. Krea 79, s-Ca 2,40, s-Alb 49 ALP 1,8, ASAT 0,35, ALAT 0,29 T4 26, TSH 2 S-Ferritin 345µg/l S-kobolamin 192 (190-500) B-folat 100 (200-600) Behandling inleds med Behepan och Folacin Transglutaminasantikroppar verifierar celiaki. Kvarstående frågetecken mikrocytos utan järnbrist?

hämatologi MCV Makrocytär anemi alkohol B12/folsyrabrist leversjd läkemedel myelodysplastiskt syndrom hämolys Mikrocytär anemi järnbrist thalassemi Normocytär anemi proliferativ aproliferativ

Järnbristanemi Utveckling Tömning av depotjärn lågt s-ferritin Minskad plasmajärnpool s-Fe lågt, TIBC högt Minskad blodkroppsmassa sänkt Hb Störd erytropoes lågt MCV (4 veckor)

Järnbristanemi 0-10µg/l = järnbrist Diagnosverifiering med ferritin S-ferritin 0-10µg/l = järnbrist 10-50µg/l utesluter ej järnbrist > 200 järnöverskott > 400 hemokromatos? OBS s-ferritin är en akutfasreaktant

järnbrist Järnbristanemi är ett symptom, vanligaste anemin i poliklinik och underliggande orsak måste alltid klargöras: Vanligaste bakomliggande orsaker är: Blödning (menstruationsstörning eller gastrointestinal tyst blödning) Ventrikelopererade (Billrothoperation) ger järn+B12-brist Celiaki då med samtidig järn och folatbrist (ger vanligast mikrocytär anemi) Växande ungdom (järninlagring i nybildad muskulatur) Fria transferrinreceptorer är ett relativt nytillkommet prov men har ingen plats vid utredning av järnbristtillstånd (pga felkällor och högt pris) annat än vid samtidig inflammation.

Diagnostik thalassemia: thalassemia minor Diagnostik thalassemia: misstanke vid mikrocytär anemi hos patient med ursprung i medelhavsområdet eller sydostasien måttlig anemi med oftast uttalad mikrocytos (MCV vanligen omkring 60) Järnbrist föreligger ej – s-Fe normalt till förhöjt, transferrin/TIBC normalt blodbilden (B-celler) visar misstanke men ej diagnostiskt (basofil punktering och targetceller i röda blodbilden) Säker diagnos kan ställas med hämoglobinelfores (beta-thalassemi)

makrocytos

anemi makrocytär MCV>102 makrocytos MCV>102 B12 - folsyrabrist myelodysplastiskt syndrom alkoholsjukdom anemi makrocytär MCV>102 hämolys kronisk leversjd cytostatikabehandling immunosupressiv beh.

alkoholsjd Alkoholsjukdom mycket vanligt men laboratorieprover slår ut sent och i varierande grad då våra vanliga prover mäter organskada vid alkoholsjukdom. Ett alternativ är att studera ”mönster” i lab-profil t.ex. Blodstatus MCV 102-115 trombocyter<120 varierande nivå Leverstatus ASAT – ALAT 1-5 ASAT-värde 2x ALAT-värde p-urat förhöjt och fluktuerande nivå, triglycerider höjda elfores vid leverpåverkan ofta IgA-förhöjning gamma-GT mycket ospecifikt men kan ge utslag vid större återfall Diagnostiskt CDT, fosfatidyletanol/s

Fallbeskrivning 84-årig kvinna med behandlad hypertoni (Spironolacton® 50 mgx1, Seloken ZOC® 100 mgx1). Vid hypertonikontroll noteras blekhet, blodstatus tages Hb 71g/l, MCV 136, LPK 2,6, TPK 98. Provtagning sker med p-kobolamin, B-Folat, p-Ferritin.

Fallbeskrivning P-kobolamin 128 pmol/l ( 190 – 700) B-Folat 108 nmol/l (215 – 500) P-Homocystein 52 mikromol/l ( < 20) Patienten vägrar gastroscopi. Diagnos? Vidare utredning?

Fallbeskrivning P_Folat 27 nmol/l (8 – 39) Diagnos B12-brist med bristande folat entrapment förande till lågt B-Folat men normalt p-Folat. Behandling inleds med Behepan, (initialt kompletterat med järn och folsyra). Förenklad utredning med återbesök om 2 veckor, förväntad Hb-uppgång 7 g/vecka

kobolaminbrist diagnostik Notera att anemi föreligger i enbart 60% vid B12-brist, neurologiska symptom är vanligare. Begränsad utredning (f.ö. ”frisk patient, ålder 70+) P-kobolamin värden > 300 pMol/l B12-brist mycket osannolik, värden < 100 kobolaminbrist, värden 100 – 300 pMol/l komplettera med metylmalonat/s (0,05- 0,37 mmol/l). Förhöjda värden av metylmalonat/s inger misstanke om B12-brist eller felkälla (nedsatt njurfunktion, nylig antibiotikabeh.) Starta behandling Vid anemi verifieras diagnosen verifieras med behandlingseffekt ( Hb–uppgång 7g/v, sjunkande MCV)

gastrin högt, (pepsinogen lågt) gastroskopi endast i oklara fall B12-brist Utredning B12-brist Utvidgad utredning Folat (för att utesluta celiaki) och ferritin (för uteslutande av samtidig järnbrist) gastrin högt, (pepsinogen lågt) gastroskopi endast i oklara fall

B12-brist Klassisk perniciös anemi typ A gastrit gastrin högt, pepsinogen lågt klassisk blodbild Sekundär B12- brist tarmsjukdom st. post ventrikelresektion fiskbandmask Atypisk B12-brist ofta ej anemi neurologiska symptom psykiatriska symptom s-gastrin - pepsinogen

B12-brist effekter utlösande faktor Utlösande faktor Achyli = saltsyrabrist effekter Utlösande faktor utlösande faktor diagnostik atrofisk gastrit achyli, B12-Fe-brist p-gastrin högt (p-pepsinogen lågt) ventrikelresektion achyli,B12-Fe-brist anamnes, gastroskopi terminal ileit tarmsympt. B12-brist endoscopi, rtg celiaki malabsorption (folat) B-folat+transglut.-AK bakteriell överväxt B12-malabs. försöksbeh.antibiotika odling, vätgasutand- ningstest

bild nr 5 Fallbeskrivning 2 huvudbild Vårdbakgrund Pensionerad jordbrukare 68 år. Söker pga trötthet under sista halvåret. Bor tillsammans med broder som uppger att patienten också blivit mer glömsk sista året. Bröderna lagar sin egen mat, uppger sig äta allt utom ”otjänlig föda som fisk och grönsaker”. Status Något blek men f.ö. gott AT, kompenserad, kliniskt euthyreoid. Cor/pulm fysikaliskt ua, buk palpatoriskt ua, reflexer normala. Lab Hb 96g/l, MCV 69, LPK 3,7, TPK 120, SR 14 mm, F-Hbx3 neg.

Lab-prover kompletteras med: p-Fe (järnvärde) 5 mikromol/l (13-35), TIBC 59 mikromol/l = låg järnmättnad 5/59 = 8,5%. S-B12 350 pikomol/l = normalt B-Folat 180 nmol/l (200-600) lågt värde Sammanfattningsvis patient med järnbrist, folsyrabrist men med normalt B-12-värde. Transglutaminas-AK verifierar celiaki

Diagnostik folsyrebrist: p-folat normalområde 5-30 nmol/l Fasteprov, svängande värden över dygn men enklare metodik än B-folat. Tryggt område >15 nmol/l (beroende på förekomst av metyltetrahydrofolatbrist hos 10% av befolkningen). B-folat normalområde 125-500 nmol/l Stabila värden, krångligare analys men av värde spec. vid misstanke om malabsorption (celiaki). Homocystein/p Tillgrips vid oklart svar av ovanstående. Folatbrist ger förhöjda värden men många felkällor finns.

Folsyrebrist vanliga orsaker: celiaki Vid celiaki föreligger vanligen folatbrist+järnbrist (malabsorption) som oftast ger mikrocytär anemi. graviditet Graviditet medför ökad folsyrekonsumtion. Substitueras för att undvika fosterskador (neuralrörsdefekter, hjärtmissbildning m.fl.). malnutrition Huvudsakligen utsatta grupper (alkoholister, särlingar). För övrigt ovanligt idag. blodsjukdom Ökad blodnybildning ökar folsyrekonsumption t.ex. vid hämolys, blodmaligniteter. läkemedel Antiepileptika t.ex fenytoin.

Folsyrebrist; synpunkter på handlingsplan: graviditet folsyrebrist vanlig och allvarlig. Substitution obligat. celiaki vanlig orsak till folsyrebrist. Oförklarad folsyrebrist – sök celiaki med transglutaminas-AK, (gastroscopi med tunntarmsbiopsi). blodsjukdom myeloproliferativa tillstånd syns i blodstatus, hämolys ger lågt haptoglobin/s övriga sjukdomar aktiv leversjd, hjärtsvikt, malignitet.

Diagnostik av makrocytos med eller utan anemi: övriga makrocytära Diagnostik av makrocytos med eller utan anemi: alkoholpåverkad blodbild Pancytopeni, spec. trombocytopeni (40-100), lätt/måttlig makrocytos (104 – 115), uratförhöjning/gikt, avvikande leverprover, (CDT, fosfatidyletanol). myelodysplatiskt syndrom (MDS) Pancytopeni utan B12-brist, folsyrabrist eller etylism. Makrocytos måttlig initialt. Vanligen äldre patient 60+, stabil, långsam progress. OBS MDS är en precanceros med sen övergång i vanligen akut myeloisk leukemi vilket syns på en ökande förekomst av blastiska celler i B-celler (”blasttransformation”). kronisk leversjukdom Leversjukdom i utvecklade stadier ger ofta en bild av pancytopeni, makrocytos. Diagnos ställs med leverstatus.

Myelodysplastiskt syndrom Cytopen anemi, mono-bi-trilineär exogen benmärgs- påverkan- läkemedel, strålning,bensen primär benmärgs- sjukdom benmärgspåverkan av andra sjukdomar etylism, SLE, leversjd viros aplastisk anemi hypocellulär benmärg myelodysplastiskt syndrom hypercellulär benmärg

myelodysplastiskt syndrom Mutation bakgrund-strålning viroser ålder ökande genetisk instabilitet abnorm klon ökar leukemi leukemisk klon hämatopoetisk stamcell normala kloner undanträngs hämatopoetisk svikt

myelodysplastiskt syndrom Initiering Oklart, cytostatika? Bensen? Genetik? Virus? Bakgrundsstrålning Klinik > 60 år, upprepade infektioner, blödning, splenomegali Makrocytär anemi med granulocytopeni och eller trombocytopeni Ökade myelocyter/myeloblaster men < 20% Behandling Problematisk ofta symptomatisk

Diagnostik makrocytos: hämolys makrocytos övriga Diagnostik makrocytos: hämolys Retikulocyter, som ökar vid hämolys, är makrocytära och ökar därför MCV. Hämolys utesluts enklast med ett normalt s-haptoglobinvärde. läkemedel Läkemedel med benmärgshämmande effekt ger makrocytos (utmognadshämning). Gäller naturligtvis alla cytostatika (även i lågdos) och immunhämmande läkemedel som t.ex azatioprin. tumor i benmärg Vid förekomst av tumörceller i benmärg kan hämning av övriga benmärgsceller inducera lätt makrocytos.

normocytär anemi normocytär anemi sekundäranemi = anemia of chronic disease (ACD) blödningsanemi Vid differentiering av oklara fall kan man ha nytta av retikulocyter som tecken på fungerande benmärgssvar; vid blödningsanemi (och hämolys) föreligger retikulocytos. Vid sekundäranemi däremot ingen retikulocytos.

Normocytär anemi Hb 82-102 Vanligen ACD (anemia of chronic disease) Oförklarad – börja med retikulocytbestämning Proliferativ anemi (retikulocyter > 100) Regeneration efter blödning S-ferritin upprepat lågt F-Hb upprepat pos? Hämolytisk anemi MCV stigande Haptoglobin/s lågt Autoimmun/malign sjd Ickeproliferativ anemi (retik.<100) ; sannolikt ACD (sekundäranemi)

anemia of chronic disease - sekundäranemi Sekundäranemi diagnostik: S-Fe kraftigt sänkt, s-transferrin (eller TIBC) sänkt-normalt, s-ferritin oftast förhöjt, MCV nedre normalområdet. kronisk inflammation reumatisk sjd inflammatorisk tarmsjd m.fl. njursjukdom inflammation, EPO-brist sekundäranemi = anemia of chronic disease (ACD) endokrin sjd hypothyreos, hypofysinsuff. lätt anemi malign sjukdom

Strategi för utredning av sekundäranemi: Uteslut njursjukdom (krea, cystatin-C, u-sediment) Inflammatorisk aktivitet? (CRP, ev. s-elfores) Tecken på malignitet? (njurcancer, koloncancer) Endokrin sjd? Speciellt hypothyreos (TSH)

Fallbeskrivning hämatologi Bakgrund 67-årig vital man med genomgången diafragmal hjärtinfarkt för 7 år sedan. Fleråriga dyspeptiska besvär. Blodtappning vid 2 tillfällen pga ”högt blodvärde”. Aktuellt Inremitteras pga misstänkt DVT med 2 veckors anamnes på ensidig bensvullnad. Trombos utesluts med flebografi. Blodstatus Hb 141g/l EPK 6,3 MCV 72 LPK 14,1 TPK 902 SR 2 mm

Fallbeskrivning hämatologi Diagnos Polycytemia vera (höga EPK, LPK och TPK + mikrocytos ) Verifiering med lågt erytropoetin/p Behandling Venesectio till EVF < 0,45 (pga järnbristutlöst mikrocytos) Behandling med radiofosfor eller cytostatika (Hydrea®) vid trombocytos > 1000

Polycytemi effekter av Viskositet (vatten = 1) 7 6 5 4 3 2 1 10 20 30 40 50 60 Hämatokrit EVF

Varningstecken anemi Bi-trilineär cytopeni Macrocytos Etylism, myelodysplastiskt syndrom, B12-folsyrabrist Macrocytos Etylism, MDS, B12-folsyrabrist Bi-trilineär cytos Blodmalignitet, polycytemia vera Anmärkningar på röda blodbilden Schizocyter (TTP), inklusionskroppar (hämoglobinopathi?) Grav microcytos Thalassemia minor?

pluripotent stamcell lymfocytär stamcell myelopoetisk stamcell NK-cell cytotoxisk lc T-helper T-supressor plasmacell B-lymfocyt erytrocyt makrofag trombocyt monocyt granulocyt megakariocyt T-lymfocyt B-lymfocyt retikulocyt lymfocytär stamcell myelopoetisk stamcell pluripotent stamcell

Leukopeni – vanligaste orsaker nutritionell alkoholism, B12-brist, folsyrabrist läkemedelsutlöst cytostatika, immunhämmare, thyreostatika, sulfa, guldprep. systemsjukdom Sjögrensyndrom, SLE, DIC, Feltysyndrom (RA med splenomegali) blodsjukdom myelodysplastiskt syndrom (MDS), aplastisk anemi, myelofibros (mjälte palpabel?), akut leukemi infektion svår akut infektion radioaktiv strålning, idiopatisk

B12-folatbrist Diagnostik B12-brist vid leukopeni: Kraftigt förhöjt MCV > 115 talar starkt för B12-brist. B12-brist kombinerad med järnbrist (vanligt efter ventrikelresektion) kan ge normocytär anemi. P-kobolamin (p-metylmalonat vid tveksamma värden). Diagnostik folsyrabrist vid leukopeni: Blodbild med leukopeni / trombocytopeni och mikrocytos för tanken till kombinerad järnbrist + folsyrabrist (vanligen orsakad av celiaki). S-folat är tillräckligt känsligt för rutinbruk (speglar folatbalans senaste dygnen) Vid tvivelsmål kontrollera homocystein/s.

1:4:3 blodsjukdomar med leukopeni text Många hämatologiska sjukdomstillstånd kan ge leukopeni där de vanligaste är: Myelodysplastiskt syndrom (MDS) ofta pancytopeni (låga erys, leukocyter och trombocyter). Drabbar vanligen äldre 60+ och är en reproduktionsstörning i myelopoetiska stamcellen. Diagnos B-celler Myelofibros som initialt kan uppvisa leukocytos, trombocytos men i senare skede pancytopeni och uttalad mjältförstorning. Diagnos B-celler Aplastisk anemi med pancytopeni (låga erys, leukocyter och trombocyter). Diagnos benmärgsutstryk (cellfattig benmärg) Akut leukemi. I initialstadier ej sällan leukopeni, trombocytopeni men vanligen klart sjuk patient. Diagnos benmärgsutstryk

1:4:4 allmänsjukdomar med leukopeni text De vanligaste allmänsjukdomarna som ger leukopeni är: Sjögrens syndrom: leuko-trombocytopeni, pos. ANA eller ENA.SSA-SSB (tages vid positivt ANA eller ENA), Shirmers test, läppbiopsi SLE som mycket ofta ger leukopeni, trombocytopeni och ibland hämolytisk anemi. Diagnos klinik, ANA.

1:4:5 läkemedelsutlöst leukopeni text Ett stort antal läkemedel kan utlösa leukopeni men de vanligaste är: Cytostatika och immunhämmare inklusive azathioprin och methotrexat i doser använda inom rheumatologisk behandling. Thyreostatika (Thacapzol och Neomerkazol) även i modesta doser (idiosynkrasi). Guldpreparat. Sulfapreparat speciellt långverkande.

1:4:6 infektionsutlöst leukopeni text Infektionsutlöst leukopeni förekommer i två huvudformer: Virusinfektioner speciellt parvovirus där uttalad pancytopeni kan utvecklas. Vid sepsis som tecken på benmärgssvikt och är då ett mycket allvarligt tecken prognostiskt.

Fallbeskrivning 9 ”Å se`n då?” 70-årig man, ulcus duodeni på 60-talet konservativt behandlat. Opererad ventrikelresektion ad modum Billroth 1 1970 pga cancer ventrikuli. Recidivfri under nu 20 år. Sökt VÅC pga ansträngningsdyspne, slemupphostningar. Rtg pulm visar lätt hjärtförstorning fö ua Kliniskt misstanke om kronisk bronkit, aortavitium? och mikrocytär anemi. Behandlas med inh.Bricanyl®, t.Sparkal® 1x1, t. Duroferon 100mgx2. Subjektivt förbättrad men kvarstående anemi.

Fallbeskrivning 9b ”Å se`n då?” Status: Opåverkad, kompenserad Cor/pulm; kombinerat aortavitium, hjärtfrekvens 80, BT 120/80, pulm ua Lab: Hb 104g/l, MCV 63, LPK 8,1, TPK 428 F-Hb x3 neg, SR 11mm. S-kobolamin 335 pmol/l, B-folat 350 (normalvärden) Gastroscopi: Status post B-1 resektion, intet malignitetssuspekt, inga sår Rtg: Rtg colon ua

Fallbeskrivning 9c ”Å se`n då?” Kontroll 2 månader senare Välmående, Hb uppgång till 113g/l, MCV 62 Leverstatus normalt Järnbehandling utsättes Kontroll 6 månader efter debut fortsatt välmående, Hb 112g/l, s-Fe 22, TIBC 46 (järnmättnad således 50%) Järnbehandling återinsätts med samtidigt c-vitamin Något stämmer inte. Vad göra?

Fallbeskrivning 9d ”Å se`n då?” B-celler Normalfördelad diff. Erys uppvisar basofil punktering, Howell-Jolly- Kroppar och targetceller Hb-elfores Bekräftar diagnosen thalassemia minor

Fallbeskrivning 20 92-årig mycket vital man med mångårig KLL för vilken han under senare år inte behövt någon behandling.Har en måttlig anämi med Hb 90g/l, LPK omkring 30 och trombocyter ca 200. Senaste halvåret svårläkta bensår bilat varav ett nu är handflatestort, gulsmetigt och luktar infektion. Tidigare helt självgående men sista dagarna avtacklad, sängbunden och periodvis hallucinerande. CRP 107mg/l. Elfores: S-alb 35g/l, s-Antitrypsin 2,5g/l (<1,9), s-orosomukoid 2,0g/l (<1,2), s-haptoglobin 3,1g/l (<1,9), s-IgG 2g/l (7-15), s-IgA 0,1g/l (0,9-4,5), s-IgM 0,1g/l (0,3-2,1)

Bild nr 60 Fallbeskrivning 21 huvudbild 68-årig kvinna med insulinbehandlad diabetes typ I. 15 års anamnes på svårreglerad hypertoni. Söker pga hjärtklappningsattack sedan 4 timmar och har vid ankomst till sjukhuset fm-flimmer med frekvens 145. Blodtryck 190/130. Blodtrycksbehandling: T. Atenolol 100 mgx1, t.Aprovel 300 mgx1, t. Fysiotens 0,4 mgx1 t. Kaleorid 750 mgx2, t.Omeprazol 20 mgx1, t. Waran 2,5 mg enl. ordination, Insulin Lantus 14 + 10 enh. Insulin Humalog 6 +6 + 8 enh. Man finner ett lågt s-K 2,8 mmol/l. Förmaksflimmret konverterar spontant. Blodtryck varierar under natten mellan 165/85 upp till 240/130.

Bild nr 61 fallbeskrivning nr 21 kommentar Patient med oreglerad hypertoni trots 3 potenta antihypertensiva läkemedel. Spontan hypokalemi. Hög misstanke om Conns syndrom (hyperaldosteronism). P-Aldosteron sen förmiddag, lugnt uppegående 1080 (kraftigt förhöjt). P-reninaktivitet låg 0,15μg/l. Aldosteron-reninkvot skyhög, verifierar Conns syndrom. Datortomografi finner 3x3x5 cm stor tumor i vä binjure, vid laparoskopisk operation konstateras adenom som avlägsnas. Patientens antihypertensiva medicinering har kunnat avvecklas.