Njurtransplantation: Ett Transplantationskirurgiskt perspektiv Lars Wennberg Transplantationskirurgiska kliniken Karolinska Institutet Karolinska Universitetssjukhuset i Huddinge Stockholm Försättsbild

Njurtransplantation i Stockholm 1a i världen 1954 (Murray, Merrill) 1a i Stockholm 1964 (Franksson) Hur många (2008) Sverige: 11 757 st Stockholm: 2 767 st 89-62 st/år

Behandling av kronisk njursvikt: En gemensam uppgift Njurtransplantation Dialys

Varför njurtransplantation? Bra (för dom flesta) Lägre mortalitet jmf dialys (kardiovaskulära orsaker?) Mer effektivt jmf dialys Ger oftast bättre ”njurfunktion” jmf dialys Billigt (i dom flesta fall) Dialys Ca 650.000 SEK/år Ntx Ca 200.000 SEK 1a året därefter ca 60.000-65.000 SEK/år NTX = 2.000.000 SEK Ökad livskvalitet (för dom flesta)

Njurtransplantation (Ntx)

Transplantationsutredning Är njurtransplantation den bästa behandlingen för patienten? Nytta vs risk Undvika förlust Patient Njurtransplantat Optimera användandet av donerade njurar Nyttoprincip Alla patienter skall inte transplanteras

Riksfaktorer? Det skall vara ”säkert” med njurtransplantation Resultatet kan inte garanteras Alla patienter skall inte transplanteras Om möjligt skall riskfaktorer åtgärdas innan njurtransplantation Hjärt-kärl sjukdom Hög ålder Diabetes Tid i dialys Övervikt (undervikt) Koagulationsrubbning Urinavflödesproblem Mag-tarm sjukdom Malignitet Psykosociala faktorer Missbruk (rökning) Fysisk förmåga (kondition) Annan allvarlig sjukdom

Finns det en möjlig levande donator? Frivillig Väl informerad Donatorsutredning (3-6 månader) Lämplig donator Frisk Mycket höga krav ”Sund” livsstil viktigt Säkert (kirurgiska överväganden) Möjligt (kirurgiska överväganden)

Varför levande donator? Bättre långtidsresultat Ntx kan ske planerat och optimerat Blodgruppen inte avgörande ABO-inkompatibel tx möjlig Ökar antalet möjliga levande donatorer med 20-30% Förbehandling av mottagaren möjlig ”Ökar” antalet möjliga njurar att transplantera (”sparar” njurar från avlidna donatorer) = fler patienter kan transplanteras

Antalet njurar (LD) som är möjliga att transplantera har ökat 1964 Endast genetiskt besläktade, viss vävnadslikhet (HLA) 1988 Maka, make Helt HLA-olika syskon 1997 Vänner 2001 Korsvisa transplantationer 2003 Anonym, icke riktad donation (altruistisk donation) 2004 Blodgruppsinkompatibila transplantationer Transplantationer trots positivt FACS korstest

Avliden donator? Är Ntx med avliden donator dåligt? NEJ Också bra För de flesta bättre jmf dialys Resultaten har förbättrats och närmar sig dom som ses vid Ntx med levande donator

Njurtransplantation Karolinska 2000-2007

Väntetid Njurtransplantation med avliden donator (DD) Medelväntetid ca 12 månader Median 5.5 månader Viktiga faktorer som påverkar väntetiden (DD) Blodgrupp Antikroppar (immunisering) Transplantation, graviditet, blodtransfusion Graden av immunisering Immunisering mot vad? (donators-specifika antikroppar) Andra medicinska överväganden (medicinsk prioritet) Barn Medicinska händelser Akuta/nytillkomna komplikationer och sjukdomar

Väntelistan 23/4 2009 62 patienter på väntelistan för njurtransplantation med avliden donator Blodgrupp 0 16 patienter A 24 patienter B 16 patienter AB 3 patienter Nptx 3 patienter 43/62 har antikroppar (immuniserade) 23/62 är transplanterade tidigare

Blodgrupp Blodgruppslikhet vid transplantation med avliden donator (DD) Nödvändigt Anti-ABO antikroppar (=>avstötning) Recipient Möjlig donator % av donatorerna -------------------------------------------------------------------------- A A, 0 85 % B B, 0 50 % AB AB, A, B, 0 100 % 0 0 40 % Transplantation till annan möjlig blodgrupp sker endast i undantagsfall Blodgruppslikhet vid transplantation med levande donator (LD) Inte längre nödvändigt ABO-antikroppar kan avlägsnas med särskild förbehandling

Resultat: ABO-inkompatibel njurtransplantation (LD) . Resultat: ABO-inkompatibel njurtransplantation (LD) 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 ABOi, n=15 ABOc, n=30 Using 2: p=ns 12 24 36 48 60 Tid efter Ntx (månader)

Korsvisa njurtransplantationer (LD) Par 1 Par 2 Mottagare: A Donator: B Mottagare: B Donator: A

Antikroppar? Antikroppar gör njurtransplantation svårare Svårare hitta lämplig donator Fler/kraftigare avstötningar Mindre god långtidsprognos (?) Immunisering (anti-HLA antikroppar) Flow-PRA 0-100% (>80% = starkt immuniserad, multiimmuniserad) Antikroppar mot de vanligaste vävnadstyperna (HLA) Donatorsspecifika antikroppar? (DSA, Luminex) Viktigt för matchning av donator och mottagare Antikroppar mot blodkärl (endotelcellsantikroppar) XM-One

Resultat: Antikroppar (re-transplantation)

Vävnadstyp Vävnadstyp (HLA) Enäggs-tvillingar HLA-identisk Immunosuppression inte nödvändig HLA-identisk Samma HLA A, B och DR Bättre resultat Används inte praktiskt (svårt hitta identisk donator) Undvika upprepad ”missmatch” vid re-transplantation

Resultat: Vävnadstyp

Val av patient från väntelistan: Vem skall få njuren (DD)? Blodgrupp Inga ABO-antikroppar mot donatorn Negativt korstest Inga HLA-antikroppar mot donatorn Scandiatransplant-regler HLA-identiska njurar STAMP-patienter Starkt immuniserade patienter (multiimmuniserade) Tid på väntelistan Andra medicinska kriterier Ålder, barn, pankreas etc

Immunosuppression En förutsättning Ges för att undvika avstötning av transplantatet Har blivit mer effektiv med åren = bättre resultat Färre avstötningar Nya immunosuppressiva läkemedel Effektiva Mer specifika Färre/mildare biverkningar Annorlunda verkningsmekanism Andra biverkningar

Immunosuppression MIZORIBIN DEOXYSPERGUALIN PROGRAF CELLCEPT - RAPAMUNE BREQUINAR ARAVA FTY720 KORTISON In Transplantation Surgery, this is achieved with immunosuppressive drugs. In fact, immunosuppression is so important to Transplantation that Transplantation Surgery can be said to have developed in parallell with the development of new and more effective immunosuppressive drugs. Without immunosuppressive drugs, Transplantation Surgery would not be possible and Transplanted patients are dependent on their immunosuppressive drugs This slide shows you the most important of the immunosuppressive drugs developed since the 1950s. The most important baseline immunosuppressive drugs used clinically today are CsA and FK506 AZATHIOPRIN/IMUREL ATG SANDIMMUN SIMULECT ANDRA ANTIKROPPAR 1950 1960 1970 1980 1990 2000

Resultatet har förbättrats med tiden Transplantatöverlevnad, olika tidsperioder

Immunosuppression Möjliga negativa effekter Infektioner Tumörer Biverkningar Möjlig ≠ säker Allvarliga biverkningar ganska ovanliga Ibland kan/måste milda biverkningar accepteras Diskussion med patienten Informerat risktagande

Biverkningar Prograf Sandimmun Diabetes Skakningar (tremor) Njurpåverkan Diarré Sömnbesvär Sandimmun Njurpåverkan Högt blodtryck Höga blodfetter Ökad behåring Tandköttsproblem

Biverkningar Cellcept AZA/Imurel Diarré Lågt blodvärde (Hb) Låga vita blodkoppar AZA/Imurel Lågt blodvärde (Hb) Låga vita blodkoppar Leverpåverkan Hudproblem (?)

Biverkningar Kortison Slutdosen kortison är relativt låg Diabetes Högt blodtryck Höga blodfetter Benskörhet Hudproblem Viktuppgång Muskelsvaghet Slutdosen kortison är relativt låg

Olämpliga läkemedelskombinationer Komplext och svårt område Rådgör med läkare Vissa läkemedel påverkar nedbrytningen av immunosuppressiva läkemedel (interaktion). Ökad nedbrytning Minskad effekt => risk för avstötning Minskad nedbrytning Ökad effekt => risk för biverkningar Vissa läkemedelskombinationer är därför olämpliga (ev skadliga) Försiktighet med naturläkemedel Vissa livsmedel kan vara olämpliga Grapefrukt

Praktiska råd Ta alltid din immunosuppression som ordinerat Rätt dos, rätt tid ”Compliance” Om du inte kan/vill ta din immunosuppression Kontakta ansvarig läkare/mottagning för diskussion Vid kräkning inom 1h efter intag Ta ny dos Vid gastroenterit/turistdiarré Kontakta ansvarig läkare/avdelning för råd Sluta inte med immunosuppressionen Stor risk för avstötning

Immunosuppression vid njurtransplantation 2009 Dag Prograf Cellcept Steroider LD -1 0,2 mg/kg 2 g 30 mg LD+CD 2 g p.o. preop 0,5 g SM preop 1 2 3 4 5 6 7 8 Enl konc 100 mg 90 mg 80 mg 70 mg 60 mg 50 mg 40 mg 9-30 20 mg 31-60 15 mg 61-90 12,5 mg 91- 1 g 10 mg Dag Prograf-konc <1 15 1-2 10 2-3 5-10 <3 5 Rejektionsbehandling: 0,5 g SM x 3

Infektioner Virus Bakterier Svamp CMV BK UVI Sårinfektion Lunginflammation Blodförgiftning Svamp

Tumörer Större risk för nästan alla tumörformer Hudtumörer (10-250 ggr vanligare) Hudkontroller Lymfom (lymfcancer) Non-Hodgkin lymfom (EBV virus) Förstorade lymfkörtlar Njurtumörer Gynekologiska tumörer Gynekologisk undersökning Riskfaktorer skall undvikas Rökning För mycket solstrålning

Immunosuppression Styrs/doseras utifrån Svårt !!! Erfarenhet (protokoll som fungerar, studier) Nivåer/koncentration i blod Klinisk effekt Avstötningar Biverkningar Svårt !!! Olika för olika patienter

Immunosuppression på lång sikt Hur den immunosuppressiva behandlingen skall hanteras på lång sikt (> 1 år postoperativt) är inte klarlagt Försiktighet Ändra inte ett vinnande koncept

Minskad immunosuppression? Behovet av immunosuppression minskar med tiden Störst behov första 3 månaderna Varför? Möjliga fördelar Minska risken för tumörer Minska risken för allvarliga biverkningar njurpåverkan, högt blodtryck, höga blodfetter, diabetes och hjärt-kärlsjukdom Möjliga nackdelar Avstötning Akut, kronisk Det finns för alla patienter en nedre gräns - oklart var Transplantatsvikt eller transplantatförlust => dialys

Minskad immunosuppression? Är behovet litet, biverkningarna obetydliga och/eller risken uppenbar kan det bästa för patienten vara oförändrad immunosuppression Individuell bedömning Biverkningsprofil Kardiovaskulär riskprofil Immunstatus? Biopsi? Är patienten optimalt behandlad i övrigt? Andra orsaker? Klarar patienten en rejektionsbehandling? Kan det vara av större betydelse att inte riskera rejektion, möjlig transplantatförlust och återgång till dialys? Om minskning Noggrann uppföljning Adekvata doser av övriga läkemedel

Resultat 2000-2007: Stockholm, Göteborg, Malmö Transplantatöverlevnad

Resultat 2000-2007 Stockholm, Göteborg, Malmö Patientöverlevnad

Vad påverkar långtidsresultatet? Donatorn Organkvalitet Hur lång tid njuren är utan blodförsörjning (ischemitiden, CIT) Antikroppar Avstötningar Immunosuppressionen Lagom är bäst Komplikationer BK virus Operationen/kirurgen viktig men oftast inte av avgörande betydelse

Framtiden?

Framtida utmaningar Öka antalet donatorer Avlidna Levande Ökad kvalitet på organ från avlidna donatorer Experimentella studier Transplantation av patienter med antikroppar ABO-protokollet? STAMP? Kortare ischemitid Resurser Nya immunosuppressiva läkemedel Kronisk transplantatdysfunktion Undvika komplikationer till överimmunosuppression Immunologisk monitorering

SLUT

Immunosuppression För lite För mycket Mindre Mer Avstötning Akut Kronisk För mycket Infektioner Tumörer Organpåverkan Mindre Låg immunologisk risk Äldre HLA-identisk Mer Hög immunologisk risk Unga Antikroppar Re-tx Avstötningar

Behandling av kronisk njursvikt Njurtransplantation (NTX) Avliden donator (DD) Levande donator (LD) Dialys

Typ av donator Avlidna donatorer (DD) Levande donatorer (LD) Sverige (2008): 152 st Karolinska (2008): 32 st Levande donatorer (LD) Karolinska (2008): 26 st Förälder, syskon, make-maka, vän etc Anonyma donatorer Ca 90 njurar att transplantera / år

Typ av donator Avliden donator Levande donator Väntelista Akut Planerat Förbehandling

Resultat: Släktskap?

Resultat: Släktskap?

Njurtransplantation (LD) Interestingly, in LD NTX, the results are similar with different types of LDs. Thus, in LD NTX the effect of superior organ quality seems more important than HLA-compatibility

Resultat 1964-2007

Resultat 2000 – 2007

Resultat: Donatorns ålder

Resultat 1991-2007: Stockholm, Göteborg, Malmö Transplantatöverlevnad i olika tidsperioder