Hypotyreos – när och hur ska vi behandla? Mikael Lantz Endokrinologiska kliniken SUS 181004 CRC

Primär hypotyreos Definition – uppkommer vid sjd eller beh som förstör vävnad eller påverkar syntes av tyreodeahormon Orsaker övergående hypo – subakut tyreoidit, postpartum tyreoidit, NTI, radiojod, jodexposition (kontrast), läkemedel (tyreostatika, litium, IFNalfa, IL2, sunitinib) Orsaker permanent hypo – kongenital (TSH nyfödda), svår jodbrist, autoimmun tyreoidit, tyreoidektomi, radiojod, infiltrativ sjd (HIV), extern strålbeh Diagnostik – TSH, fT4, ev fT3, TPO-ak

Primär hypotyreos - naturalförlopp

TPO-pos TSH <2,5 utan Levaxin

Primär hypotyreos - naturalförlopp

AIT debut 2007 låg dos Levaxin 25-50 mikrog TPO pos, palp struma

Primär hypotyreos - naturalförlopp

AIT debut sena tonår beh Levaxin 75 mikrog TPO pos

Primär hypotyreos - naturalförlopp

AIT sedan 2002, beh ERFA Thyroid

Primär hypotyreos - naturalförlopp

Definition subklinisk hypotyreos Förhöjt TSH Normalt fT3 och fT4

Kliniska symtom och tecken Inga eller ospecifik trötthet Myokardpåverkan (diastolisk och systolisk dysfunktion) kan leda till nedsatt fysisk arbetsförmåga Förhöjda serumlipider och endoteldysfunktion med ökad risk för arterioskleros Psykiska symtom och nedsatt livskvalite´

Utredning Anamnes & Status TSH fT4, fT3 Anti-TPO (anti-TG)

Behandla eller inte? Utesluta andra orsaker såsom konvalecensfas vid annan svår sjukdom – ny provtagning 6-12 v Misstänkta symtom och/eller TSH >10 och/eller förhöjda anti-TPO (x2 nedre ref intervall) Tilläggsindikationer: graviditet, infertilitet, hyperlipidemi, struma, annan autoimmun sjd t.ex. diabetes typ 1

Hur gör vi vid graviditet? Vad händer under normala förhållanden vid graviditet som kan påverka referensintervallen för TSH och tyreoideahormoner?

Varför måste L-thyroxindosen ökas under graviditet? Tyroxin bindande globulin ökar vilket ger en ökad hormon pool (östrogeneffekt) Plasmavolymen ökar Ökad deiodinasaktivitet (typ3) i placenta Upptaget i tarmen kan påverkas (järnsubstitution?)

Tolkning av nya guidelines ATA 2017 vid graviditet och tyreoideasjukdom (Alexander et al. Thyroid vol 27, nr 3, March 2017) I första hand rekommenderas att skapa trimesterspecifika referensintervall

Hur kan man definiera trimesterspecifika referensintervall (TSH)? Studie från Finland baserad på 9362 individer utan autoimmun tyreoideasjukdom med normalt jodintag Metod abbot ref 0,35-4,94 mU/L för normalpopulationen 97,5% 95% 2,5 mU/L Männistö et al Thyroid 21: 291-8, 2011

Hur kan man definiera trimesterspecifika referensintervall (fT4)? fT4 – behov av metodspecifika och kanske även populationsspecifika referensintervall under graviditet Männistö et al Thyroid 21: 291-8, 2011

Hur kan man definiera trimesterspecifika referensintervall fT3)? fT3 – referensintervallen påverkades inte Männistö et al Thyroid 21: 291-8, 2011

Tolkning av nya guidelines ATA 2017 vid graviditet och tyreoideasjukdom (Alexander et al. Thyroid vol 27, nr 3, March 2017) I Skåne används metod från Roche för att bestämma TSH med referensintervallet 0,4-3,7 hos icke gravida. Något trimesterspecifikt referensintervall har vi inte

Tolkning av nya guidelines ATA 2017 vid graviditet och tyreoideasjukdom (Alexander et al. Thyroid vol 27, nr 3, March 2017) Normalt sett sjunker TSH framförallt under första trimestern då HCG nivån är som högst.

Tolkning av nya guidelines ATA 2017 vid graviditet och tyreoideasjukdom (Alexander et al. Thyroid vol 27, nr 3, March 2017) Utredning och behandling med L-thyroxin i tidig graviditet Kontrollera TSH och fT4 så snart som möjligt då graviditet är konstaterad och om TSH 2,5-10 kontrollera även anti-TPO. Vid förhöjda anti-TPO (>35) TSH 2,5-3,2 överväg behandling med L-thyroxin TSH 3,2-10 behandla med L-thyroxin

Tolkning av nya guidelines ATA 2017 vid graviditet och tyreoideasjukdom (Alexander et al. Thyroid vol 27, nr 3, March 2017) Vid normala anti-TPO (< 35) TSH 2,5-3,2 ingen behandling med L-thyroxin TSH 3,2-10 överväg behandling med L-thyroxin

Tolkning av nya guidelines ATA 2017 vid graviditet och tyreoideasjukdom (Alexander et al. Thyroid vol 27, nr 3, March 2017) Om behandling inte ges vid TSH 3,2-10 med normala anti-TPO så kontrolleras TSH ånyo inom en vecka för att utesluta felvärde. Faktorer som kan påverka beslut om behandling eller inte är t.ex. struma, hereditet för tyreoideasjukdom, tidigare graviditet med missfall eller obstetriska komplikationer.

Vad kan hända om man är dysreglerad i tidig graviditet? Svarta staplar = missfall Hallengren et al Thyroid 2009

Negativa effekter av subklinisk hypotyreos hos modern Gestationell diabetes ökar –Tudela et al Obstet Gynecol 119:983-988, 2012 Metanalys av flera studier bekräftar ett svagt samband med subklinisk hypo, klinisk hypo starkare samband (Konstantinos et al Endocrine Practice 7:703-714, 2014) Gestationell hypertension och preeklampsi ökar både vid overt hypo och subklinisk. Liten studie (Leung et al Obstet Gynecol 81:349-353, 1994) Annan studie: 24883 kvinnor, 10,9 % hypertension jfr euthyreoida 8,5%. Stark association till allvarlig preeklamsi (Wilson et al Obstet Gynecol 119:315-320, 2012

Negativa effekter av subklinisk hypotyreos hos modern Förtidig födsel – association till tyreoidea-ak OR 1,9 men inte till subklinisk hypo (Casey et al Obstet Gynecol 105:239-245, 2005) Annan studie: Kina, x3 risk vid subklinisk hypo, 1000 kvinnor Missfallsfrekvens ökad vid positiva anti-TPO (Allan et al J Med Screen 7:127-130, 2000) Missfalls frekvens ökad vid obehandlad hypotyreos första trimestern (Ashor et al Thyroid 20:989-993, 2010

Lena f 1968 Sjuksköterska med hereditet för tyreotoxikos (modern). Icke rökare. Tid frisk med PN 2001, Postpartum tyreoidit våren 2002 med övergående hypotyreos samt höga TPO-ak. TSH normaliserades och följdes sedan inte upp Missfall hösten 2007 .

Lena f 1968 Sedan sommaren 2008 trött, frusen, nedstämd, okoncentrerad. Dec 2008 TSH 11 mIE/l, fT4 8 pmol/l, TPO-ak 448 kIE/l. Missfall. Jan 2009 gravid. TSH 9.5 mIE/l, fT4 9 pmol/l. Åtgärd?

Lena f 1968 Remiss endokrinol klin Insättes på Levaxin 150 ug/dag. Missfall. Efter missfallet eutyreoid på Levaxin 125 ug/dag.

Lena f 1968 (41 år) Efter senaste missfallet eutyreoid på Levaxin 125 ug/dag. Pat undrar om hon vågar bli gravid igen. Vilka råd bör pat få?

Lena f 1968 Nov 2009 gravid. Under graviditet regelbundna kontroller. Levaxin ökas från 125-150 ug/dag. Juni 2010: Partus normalis, pojke. Finns det skäl för att screena gravida för hypotyreos?

Behandling vid graviditet och nyupptäckt primär hypotyreos? Börja med tyroxin i substitutionsdos (125-150 mikrogram) Kontrollera nivåerna av TSH och fT4 efter 4 veckor Justera tyroxindosen så att TSH ligger inom det trimesterspecifika referensintervallet Mät TSH och fT4 var 4:e vecka fram till v20 därefter en gång v26-30

Hur gör man med substitutionsdosen tyroxin efter förlossning? Om dosen är känd före graviditet återgå till den dosering som förelåg före graviditet Om dosen inte är känd före graviditet så minska med 25-50% om TSH var >3,7 vid insättning av beh. Om TSH var 2,5-3,7 (TPO neg) vid insättning av beh så avslutas beh postpartum Nya prover efter 6-12 veckor. Om TPO pos följ prover 1 år. De pat som hade svårt att bli gravida (både TPO pos&neg) ombedes ta kontakt när ny graviditet planeras

Behandling av hypotyreos hos icke gravida Initialdos L-tyroxin (Levaxin, Euthyrox) 50 microgram till i övrigt friska Lägre startdos om lång duration, äldre pat, hjärtsjuka (<25 mikrogram) Dosökning tidigast efter 4-6 v med 25-50 mikrogram Slutdos beroende på kroppsvikt (1,7 mikrogram/kg) vissa pat kräver högre dos Tyreoideahormon i blodbanan återställs snabbare än i vävnad vilket förklarar kvarstående symtom (ibland 0,5-1 år) Provtagning ej tätare än 6-8 v Vanligen livslång behandling

Behandling av hypotyreos – kombinationsbehandling T4&T3 I utvalda fall kan tilläggsbehandling med Liothyronin (T3) prövas Dansk placebokontrollerad studie - Eur J Endocrinol. 2009 Dec;161(6):895-902. doi: 10.1530/EJE-09-0542. Epub 2009 Aug 7. Combination therapy with thyroxine (T4) and 3,5,3'-triiodothyronine versus T4 monotherapy in patients with hypothyroidism, a double-blind, randomised cross- over study. Conclusion: combination therapy, (treated with T(3) 20 microg once daily) was superior to monotherapy by evaluating several QOL, depression and anxiety rating scales as well as patients own preference.

Behandling av hypotyreos – kombinationsbehandling T4&T3 Dansk placebokontrollerad studie - Hypothyroid Patients Encoding Combined MCT10 and DIO2 Gene Polymorphisms May Prefer L-T3 + L-T4 Combination Treatment - Data Using a Blind, Randomized, Clinical Study Eur Thyroid J. 2017 Jul;6(3):143-151. doi: 10.1159/000469709. Epub 2017 Apr 24. The present study indicates that the combination of polymorphisms in DIO2 (rs225014) and MCT10 (rs17606253) enhances hypothyroid patients' preference for L-T4 + L-T3 replacement therapy. Conclusion: In the future, combination therapy may be restricted or may be even recommended to individuals harbouring certain polymorphisms.

Behandling av hypotyreos – kombinationsbehandling T4&T3

Behandling av hypotyreos – kombinationsbehandling T3&T4 I utvalda fall kan tilläggsbehandling med Liothyronin (T3) prövas Det förekommer att patienter inte känner sig helt återställda efter att behandling har initierats. kvarstående besvär av koncentrationssvårigheter och mental energi. Om patienten trots tillfredsställande normalisering av TSH och T4 kan tillägg av liothyronin i dosen 10-20 µg  dagligen prövas.  10 mikrogram kan prövas (enl danska riktlinjer kan 5 mikrogram räcka). Viktigt är att pat får ett normalt TSH, annars svårt att bedöma effekten. I första hand hålla insatt T3 dos konstant och justera TSH med T4 dosen I regel bör L-thyroxin reduceras med cirka 10-20% när behandling med Liothyronin påbörjas. Blodvärdena blir vanligen svårare att tolka, koncentrationerna av T4 och TSH kan minska påtagligt samtidigt som T3 ökar. Pröva 6 mån med normalt TSH, om ingen effekt återgå till tidigare behandling

Behandling av hypotyreos – svinsköldkörtelextrakt ingen fördel, leder ofta till översubstitution – en kontrollerad studie Objective was to investigate the effectiveness of DTE compared with L-T₄ in hypothyroid patients. Randomized, double-blind, crossover study at a tertiary care center. PATIENTS: Patients (n = 70, age 18-65 years) diagnosed with primary hypothyroidism on a stable dose of L-T₄ for 6 months were included in the study. Patients were randomized to either DTE or L-T₄ for 16 weeks and then crossed over for the same duration. DTE therapy did not result in a significant improvement in quality of life; however, DTE caused modest weight loss and nearly half (48.6%) of the study patients expressed preference for DTE over L-T₄. DTE therapy may be relevant for some hypothyroid patients. J Clin Endocrinol Metab. 2013 May;98(5):1982-90. doi: 10.1210/jc.2012-4107. Epub 2013 Mar 28.

Behandling av hypotyreos – biverkningar av översubstitution Iatrogen subklinisk hypertyreos Ökad risk för skelettpåverkan – speciellt postmenopausalt Ökad risk för myokardpåverkan – försämrad vänsterkammarfunktion, ökad risk för förmaksflimmer (>60 år)

Behandling av hypotyreos – Inte för mycket och inte för lite ?