Kön, genus och läkemedel Docent Mia von Euler Neurolog och Klinisk Farmakolog, Karolinska

Könsskillnader i läkemedelsanvändning i Sverige Sex differences in drug utilization have been shown in several therapeutic areas. Here are some data from a Swedish study comparing prevalence of drug purchase of different pharmacological groups between men and women. Some sex differences can be explained by differences between men and women in incidence and prevalence of disease. For example, thyroid disease, migraine, and osteoporosis are more common in women while attention deficit syndromes and diabetes are more common in men. Other differences are less obvious and harder to explain on medical grounds. Therefore, we chose to compare our results with another country, to see if the differences are alike, or whether they can be explained by cultural differences. Mia von Euler Loikas et al. BMJ Open 2013;3:e002378 doi:10.1136 18 september 2018

Kön och genus Kön: biologisk Genus: socialt determinerad, idéer Genetiska skillnader i enzymer Kroppskonstitution Hormonella skillnader Prevalens av sjukdomen Genus: socialt determinerad, idéer Vårdsökande beteende Följd eller yttrande av sjukdom Sociala koncept Mia von Euler 18 september 2018

Vad påverkar läkemedelsanvändning Sjukdomsprevalens Hur sjukdomen yttrar sig Åldersstrukturer Vårdsökande Co-morbiditet Guidelines Läkarens inställning till sjukdomen/tillståndet Andra läkemedel Följsamhet (compliance och adherence) Farmakodynamik Farmakokinetik Mia von Euler 18 september 2018

Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Elimination Mia von Euler 18 september 2018

Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Gastrointestinal motilitet påverkas av könshormoner. Transittiden är längre hos kvinnor Gastrointestinalt alkoholdehydrogenas aktivitet högre hos män => mer alkohol bryts ned i GI kanalen. Hutson et al Gastroenterol. 1989;96:11-7. Singer & Brandt Am J Gastroenterol 1991;86:1695-712. Sadik et al Scand J Gastoenterol 2003;38:36-42, Mearadji et al. Am J Gastroenterol 2001;96:2066-73. Frezza et al. NEJM 1990;322:95-9. Mia von Euler 18 september 2018

Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Lägre nivå hos kvinnor. Läkemedel som transporteras av Pgp:s => lägre biotillgänglighet hos kvinnor. Kvinnor har större andel kroppsfett. högre Vd för lipofila läkemedel Män har högre kroppsvikt och mer kroppsvätskor högre Vd för för hydrofila läkemedel P-glycoproteiner, ATP-beroende efflux pump som reglerar absorption, utsöndring och vävnadsdistribution av vissa läkemedel. Finns i tarm, njure, lever, kapillärendotelceller i hjärna, testiklar och placenta. Cummins et al. Clin. Pharm. Ther. 2002;72:474-89 van Assema et al. Mol Imaging Biol. 2012:771-6 Fröhlich et al. J. Biochem Pharmacol. 2004;68:2409-16 Wilson. Clin Pharmacokinetic 1984;9:189-202 Mia von Euler 18 september 2018

Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism CYP450 Manliga könshormon metaboliseras ffa av UGT enzymer HYPOTES: män har risk för kompetetiv interaktion vid läkemedel som metaboliseras via UGT. Nicolson et al TIPS 2009;31:108-14 Mia von Euler 18 september 2018

CYP450 system ? = * ( )** CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 Kvinnor jmf med män Effekt av p-piller Effekt av HRT Effekt av graviditet CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 ? CYP2C9 = CYP2C19 * CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4 Pgp NAT2 ( )** UGT Tabell 1. Aktivitet i olika metaboliska enzymsystem hos kvinnor jämfört med män, samt effekt av hormonell behandling i form av p-piller och HRT (hormon replacement therapy eller postmenopausal hormonbehandling). * Det finns rapporter om könsskillnader i vissa etniska grupper men p-piller användningen i dessa studier har inte varit känd. ** lätt sänkning under första trimestern. Mia von Euler Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS2009;31:108-14.

Farmakokinetik Vad kroppen gör med läkemedlet Absorption Distribution Metabolism Elimination Glomerular Filtration Rate (GFR) är proportionell till kroppsvikten En faktor på 0.75-0.85 läggs till vid kvinnligt kön vid beräkning av GFR Kvinnor ca 10 % lägre GFR än män. GFR beräknas ofta med hjälp av fomler som Cockroft-Gault, MDRD eller CKD-EPI. Formlerna beaktar kreatinin, ålder, kön, vikt och ibland etnicitet. Franconi et al. Pharmacol Res 2007;55:81-95, Nicolson et al TIPS. 2009;31:108-14 Mia von Euler 18 september 2018

Farmakodynamik Vad läkemedlet gör med kroppen Verkningsmekanismer oftast lika mellan kvinnor och män Dos-effekt och dos-bieffekt vanligen lika men kan skilja Skillnader i receptor-täthet, -bindning och –affinitet Bradykinin typ 1 (ACE-hämmare) Sämre effekt hos äldre kvinnor än hos yngre kvinnor män Serotonin receptorer Fluoxetin höjer S-tryptophan mer hos kvinnor Hormonella interaktioner Bradykinin type 1 ACE hämmare Wu et al. Clin Sci (Lond). 2014;126(6):441-9, Sämre effekt hos äldre kvinnor än hos yngre kvinnor och män Flather et al. Lancet 2000;355:1575-81, Subgruppsanalys av CONSENSUS studien påvisade minskad mortalitet hos män men inte hos kvinnor. Kimmelstiel & Goldberg. Cardiol. 1990;77:71-9. Opoid-receptorer Män generellt mindre känsliga kan behöva upp till 60 % högre doser. Kvinnor mer känsliga även för biverkningar – ffa andningsdepression Dahan et al.  Anesth Analg. 2008;107:83-95. Serotonin-receptorer Fluoxetin höjer S-tryptophan 80 % hos kvinnor och 30% hos män. Bano et al. J Coll Phys. Surg Pak 2004;14:161-5. Wu et al. Clin Sci (Lond). 2014;126(6):441-9 Flather et al. Lancet 2000;355:1575-81 Bano et al. J Coll Phys. Surg Pak 2004;14:161-5 Mia von Euler 18 september 2018

Hormoner påverkar farmakodynamik Hormoner kan påverka risken för QT förlängning Försöksdjur som behandlas med estradiol har mer aktionspotentialförlängning än de som behandlas med dihydrotestosteron. Hara et al J Pharmacol Exp Ther. 1998;285:1068-72. Arya et al. J Cardiovasc electrohysiol. 2005;16:525-7. Kvinnor har längre QT-tid än män. Kvinnor har högre risk för kammararytmi av typ Torsade de Point Kvinnor har större risk för QT-förlängning i ovulatorisk fas i menscykeln. Rodriguez et al. JAMA 2001;285:1322-26. Mia von Euler 18 september 2018

Ingen effekt av digitalis vid hjärtsvikt Den första placebo kontrollerade hjärtssviktsstudien visade ingen skillnad i överlevnad N Engl J Med 1997;336:525-33 Efterhandsanalys: Kvinnorna hade ökad dödlighet. Rathore et al, N Engl J Med; 2002 Kammararytmier Mia von Euler 18 september 2018

Torsade de pointe Kammartachycardi som kan gå över i kammarflimmer Potentiellt fatal biverkan Antiarrytmika, allergimediciner, vissa antidepressiva m fl. 70 % hos kvinnor Mia von Euler 18 september 2018

Biverkningar och kön Läkemedelsbiverkningar är vanligare hos kvinnor. Lazarou et al. JAMA 1998; 279:1200–1205 von Euler et al. Pharmacol and Drug Saf. 2006;15:179-84. Läkemedelsbiverkan var huvudorsak för inläggning i 11%. Fler kvinnor än män Äldre (72 år med biv. respektive 65 år hos de utan biv.). Polyfarmaci (8 läkemedel jämfört med 5 hos de utan biv.). Läkemedelsinteraktion hos 22% Typ A biverkningar i 89% Mia von Euler 18 september 2018

Män Kvinnor Kaplan-Meier estimates of the cumulative incidence of fractures at 5 years in all patients (A), men (B), and women (C). Fractures were as reported by the clinical site and the HRs (95% CI) for these events are listed for comparisons by treatment group. Bars represent 95% CIs. Kahn SE, et. al. Diabetes Care. 2008; 31(5): 845-851

Placeborespons Placebo har mindre effekt hos kvinnor jämfört med män. Kvinnor får biverkningar av både placebo och aktiv substans Män enbart av aktiv substans Compton et al Clin Exp Pharmacol Physiol 2003;30:759-63. Rickels. Psycosomatics 1965;6:303-9. Lieberman et al Neuroimage 2004;22:447-55 Mia von Euler 18 september 2018

Missbruk Kvinnor går snabbare från drogbruk till drogmissbruk jämfört med män, sannolikt beroende på östrogen. Svar på behandling tycks dock jämförbart. Brady et al. Psychiatr Clin N Am 1999;22:241-52 Carroll et al. TIPS 2004;25:273-9. Mia von Euler 18 september 2018

Läkemedelsanvändning olika hos kvinnor och män Kvinnor använder mer läkemedel förutom i de yngsta åldrarna även om p-piller exkluderas Mia von Euler 18 september 2018

Kvinnor söker mer vård än män Kvinnliga patienter söker oftare än manliga, ffa i åldern 16-60 år. Wang et al BMJ Open 2013;3:e003320 Hippsley-Cox et al. 2009 Manliga patienter söker ofta vård senare i sjukdomsförloppet. Flera maligna sjukdomar diagnosticeras senare hos män i UK. Män >50 år har dubbelt så stor risk som kvinnor att ha odiagnosticerad diabetes mellitus II i UK. Banks & Baker. Trends in Urol Men´s Health. 2013. Mia von Euler 18 september 2018

Får man mer mediciner om man söker mer? Läkemedelsanvändning hos svenskar Läkarbesök i England Mia von Euler 18 september 2018

Behandlar läkare kvinnor och män olika? Olika i mellan individer, kulturer… Fokusgruppintervjuer med allmänläkare i olika delar av Sverige: Finns skillnad mellan hur kvinnor och män söker, presenterar anamnes etc Individuella skillnader större än könsskillnader Diagnostik skiljer sig mellan könen Läkemedelsbehandling ej skillnad Följer rekommendationer (Kloka Listan) Anger att de vet mycket lite ”vår kunskap är låg, låg till obefintlig” Loikas et al, submitted Mia von Euler 18 september 2018

“Kön, genus och läkemedel” Proportion av publicerade substanser där könsskillnad I rekommendation förekommer (n=89)

http://www.janusinfo.se/Beslutsstod/Genus/ Litteratursökningar för att identifiera publicerade köns- och genusskillnader Samarbete med FDA, USA Sammanfattning Rekommendation Förskrivningsdata Mer omfattande beskrivning Mia von Euler 18 september 2018

Tack! Mia von Euler 18 september 2018